Descoperirea Impactului Obezității asupra Inflamației Cronice

Cercetătorii au descoperit recent că obezitatea determină macrofagele să intensifice producția de ADN mitocondrial, ceea ce conduce la amplificarea inflamației. Obezitatea este asociată cu numeroase afecțiuni acute și cronice, inclusiv bolile cardiovasculare și diverse tulburări metabolice. Inflamația cronică sterilă (neindusă de patogeni) joacă un rol crucial în acest impact extins. Un studiu nou realizat de Centrul Medical Universitar Southwestern din Texas, publicat în revista Science, aduce lumină asupra unei căi inflamatorii specifice declanșate de obezitate.

Această inflamație sterilă asociată obezității este în mare parte provocată de activarea unui complex proteic numit inflamasomul NLRP3, în principal în macrofage. Activarea NLRP3 duce la producerea de citokine pro-inflamatorii, în special IL-1β, care perturbă semnalizarea insulinei și promovează inflamația în ficat, contribuind la afecțiuni precum ficatul gras (steatohepatita), ciroza și chiar cancerul.

De ce se activează NLRP3 în absența patogenilor? Un mecanism implică detectarea ADN-ului mitocondrial (mtDNA): când mtDNA scapă în citosol – mai ales sub formă oxidată – acesta poate acționa ca un semnal de pericol care promovează în mod puternic activarea NLRP3.

ADN-ul mitocondrial este supus deteriorării oxidative de către speciile reactive de oxigen (ROS). mtDNA oxidat este un declanșator puternic al NLRP3. Mai mult mtDNA înseamnă și mai mult substrat care poate fi oxidat sub stres mitocondrial.

Cercetătorii au dorit să înțeleagă cum contribuie obezitatea la această dinamică. Inițial, ei au prelevat celule mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de la persoane slabe și obeze, izolând monocitele care ulterior au fost diferențiate în macrofage. Macrofagele de la indivizii obezi au arătat o hiperactivare a inflamasomului NLRP3 și niveluri mai mari de IL-1β matur. Efecte similare au fost observate și în macrofagele provenite de la șoareci hrăniți cu dietă bogată în grăsimi.

Importanța acestui studiu reiese și din faptul că nivelurile de factor de necroză tumorală (TNF), un modulator central al inflamației, nu au fost crescute în celulele derivate de la subiecții obezi, arătând că diferența este în calea specifică NLRP3/IL-1β și nu într-o problemă inflamatorie mai largă.

Această hiperactivare a corelat cu niveluri ridicate de mtDNA în macrofagele de la subiecții obezi. Aceste celule au produs și mai mult mtDNA oxidat după stimulare. Împiedicarea producției de mtDNA sau legarea mtDNA oxidat de NLRP3 a inhibat hiperactivarea NLRP3 legată de obezitate.

ADN-ul mitocondrial este produs din deoxiribonucleozide trifosfate (dNTPs). Mitochondriile pot obține aceste substanțe prin două căi principale: calea de salvare intramitochondrială și dNTP-urile din citosol. Cercetătorii au descoperit că supraproducția de mtDNA la subiecții obezi se întâmplă mai ales prin ultima cale.

Deoarece enzima SAMHD1 degradează excesul de dNTPs, prevenind astfel supra-producția de mtDNA de către mitocondrii, cercetătorii au măsurat expresia și starea funcțională a acesteia. Se pare că celulele de la subiecții obezi au mai mult SAMHD1 fosforilat, indicând o inhibare a funcției.

Sursa: Lifespan Life Extension