Terapia cu Celule HIT Direcționate către CD70 Ar Putea Revoluționa Imunoterapia Tumorilor Solide

Cercetătorii de la Inițiativa Columbia în Ingineria și Terapia Celulară (CICET) au descoperit o nouă clasă de terapie celulară care ar putea depăși o barieră majoră în tratamentul tumorilor solide cu terapii CAR T, și anume incapacitatea celulelor T modificate existente de a detecta celulele canceroase ce exprimă niveluri scăzute ale unui antigen țintă. Studiul, publicat în revista Science, descrie cum receptorii T celulari independenți de HLA (HIT) pot detecta un număr foarte mic de molecule ale țintei CD70, facilitând eliminarea tumorilor renale, pancreatice și ovariene eterogene în modelele de șoareci.

„Vindecarea tumorilor solide nu este simplă, dar această lucrare rezolvă o parte din puzzle,” a afirmat autorul principal, Michel Sadelain, MD, PhD, directorul CICET și un pionier în dezvoltarea terapiilor CAR T actuale.

Deși celulele CAR T au avut un impact major în tratarea unor malignități hematologice, succesul lor nu a fost replicat în cazul tumorilor solide. Principalul motiv este că, în cazul cancerelor de sânge, ținte precum CD19 sunt exprimate uniform, permițând celulelor CAR T să fie proiectate pentru a identifica și distruge aproape toate celulele maligne. În schimb, tumorile solide sunt extrem de heterogene, iar această lipsă a unui singur antigen țintă prezintă provocări în proiectarea tratamentelor eficiente. După cum a subliniat Sadelain, chiar dacă o terapie elimină 90% din celulele tumorale, celulele care nu sunt distruse de terapie vor duce la recidivă, ceea ce subliniază necesitatea dezvoltării unor metode mai cuprinzătoare de țintire a celulelor.

Pentru această cercetare, echipa de la Columbia s-a concentrat pe CD70, o moleculă despre care se credea anterior că este exprimată eterogen în tumorile solide. Deși cercetările anterioare sugerau că unele celule tumorale nu au CD70 deloc, Sophie Hanina, PhD, un cercetător asociat la CICET și autorul principal al studiului, a ipotetizat că celulele aparent negative ar putea exprima CD70 sub pragul de detectare al majorității metodelor de testare, și aceste niveluri scăzute le-ar face de asemenea invizibile pentru terapiile convenționale cu celule CAR T.

„Proprietățile unui țintă ideal includ (i) expresia pe toate celulele tumorale, (ii) expresia restricționată pe celulele normale dispensabile și (iii) comună pentru multe tipuri de tumori,” au scris cercetătorii. „CD70 este potențial o astfel de țintă, îndeplinind criteriile (ii) și (iii), dar modelul său de expresie (i) este tipic eterogen în tumorile solide.”

Pentru a testa această ipoteză, investigatorii au dezvoltat modele de xenogrefe derivate din pacient pentru cancerele renale, ovariene și pancreatice cu expresie eterogenă CD70. Celulele CAR T direcționate către CD70 au eliminat celulele tumorale pozitive pentru CD70, dar au lăsat în urmă cele considerate negative pentru CD70, recreând aceleași modele de rezistență observate în setările clinice.

Pentru a aborda această deficiență a terapiilor actuale cu celule CAR T, Hanina a creat o nouă metodă pentru a detecta CD70 și a descoperit că toate celulele tumorale examinate purtau cel puțin niveluri scăzute de CD70. Pentru a ataca eficient aceste celule, echipa a dezvoltat HIT, un receptor mai sensibil.

Sursa: Inside Precision Medicine