Biomarkerii HRD în Cancerul Pancreatic Metastatic Deschid Calea către Imunoterapia de Precizie

Un nou studiu clinic de fază II, condus de cercetătorii de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center și Weill Cornell Medical College, indică faptul că tratamentul unui subset de pacienți cu cancer pancreatic, ghidat de biomarkerii specifici, ar putea extinde semnificativ durata de supraviețuire. Studiul, publicat în revista Nature Medicine, subliniază potențialul în creștere al imunoterapiei de precizie în lupta împotriva uneia dintre cele mai letale forme de cancer.

Trialul POLAR (Pembrolizumab și OLApaRib) s-a concentrat pe pacienții cu cancer pancreatic metastatic, ale căror tumori prezentau deficiențe de recombinare omoloagă (HRD) – o caracteristică genetică asociată cu repararea defectuoasă a ADN-ului. HRD este adesea cauzată de mutații genetice în genele BRCA1, BRCA2 sau PALB2 și s-a demonstrat că aceasta crește sensibilitatea la chimioterapia pe bază de platină și inhibitorii PARP, o clasă de medicamente care perturbă și mai mult repararea ADN-ului.

În cadrul trialului POLAR, 63 de pacienți al căror tratament stabilizase boala după chimioterapia cu platină au primit o combinație de olaparib, un inhibitor PARP, și pembrolizumab, un inhibitor al punctelor de control imunitar, ca terapie de întreținere. Participanții au fost clasificați în trei grupuri, pe baza biologiei tumorii: cei cu mutații HRD de bază (cohorta A), cei cu mutații înrudite, dar mai puțin definite (cohorta B), și cei fără HRD, dar cu boală sensibilă la platină (cohorta C).

Deși trialul nu și-a atins obiectivele primare, rezultatele au arătat un semnal clinic semnificativ în grupul HRD. Pacienții din cohorta A au avut o supraviețuire medie fără progresie de 8.3 luni și o supraviețuire totală medie de 28 de luni, cifre considerabil mai mari decât media pentru cancerul pancreatic avansat. Notabil este că 44% dintre acești pacienți erau încă în viață după trei ani, un procentaj neobișnuit de mare pentru această boală.

Rata de răspuns a variat în funcție de subgrupul genetic. Tumorile cu mutații HRD de bază au avut o rată de răspuns obiectiv de 35%, comparativ cu doar 8% și 14% în cohortele B și C, respectiv. Includerea pacienților care au avut anterior răspunsuri profunde la chimioterapie a crescut rata de răspuns efectivă în grupul HRD la peste 50%, indicând că această populație este deosebit de sensibilă la abordarea combinată.

Studiul a inclus de asemenea analize extinse ale biomarkerilor pentru a determina de ce unii pacienți au beneficiat mai mult decât alții. Tumorile din grupul HRD au arătat niveluri mai ridicate de instabilitate genomică, inclusiv un număr crescut de mutații cunoscute ca inserții și deleții de cadre. Aceste mutații pot genera neoantigene, făcând celulele canceroase mai vizibile pentru sistemul imunitar.

Consistent cu acest lucru, tumorile HRD au prezentat și o infiltrare mai mare a celulelor imune, în special limfocitele tumorale infiltrative. Pacienții cu o prezență mai mare a celulelor imune și nivele mai scăzute de ADN tumoral circulant au avut șanse mai mari să experimenteze un control durabil al bolii, în unele cazuri durând mai mult de trei ani.

Cu toate acestea, relația dintre genetica tumorii și răspunsul imun nu a fost simplă. Deși tumorile HRD tind să fie mai imunogenice, nu toate au arătat răspunsuri imune puternice.

Sursa: Inside Precision Medicine