Cinci Semnături de Mutare Explică Rezistența Unor Tumori la Imunoterapie

Cercetătorii de la Centrul Ungar de Excelență pentru Medicina Moleculară (HCEMM) au identificat cinci modele dominante de mutații care modifică proteinele în cancer, influențând modul în care tumorile interacționează cu sistemul imunitar. Studiul, publicat în Molecular Systems Biology, a demonstrat că, dincolo de simpla încărcătură mutațională a tumorilor, există cinci tipare distincte de mutații care alterează proteinele, cunoscute sub numele de semnături de substituție a aminoacizilor, ce determină dacă o tumoră este vizibilă pentru sistemul imunitar sau rămâne „rece” din punct de vedere imunologic. Aceste descoperiri oferă o metodă pentru a determina care pacienți vor răspunde la imunoterapie în ciuda unei încărcături mutaționale ridicate.

„În ciuda diversității proceselor mutaționale, consecințele lor la nivel proteic converg în doar cinci amprente recurente, care pot influența puternic recunoașterea imună,” a declarat autorul principal al studiului, Szilvia Juhász, PhD, liderul Grupului de Cercetare a Microbiomului Cancerului de la HCEMM.

Genomurile cancerului poartă amprenta expunerilor la mediu, cum ar fi fumul de tutun și radiațiile ultraviolete, precum și procese interne, cum ar fi erorile de reparare a ADN-ului. Aceste procese lasă semnături mutaționale caracteristice în ADN. Deși aceste semnături au fost folosite pe larg pentru a urmări originile și expunerile cancerului, nu a fost clar cum aceste caracteristici ar putea afecta răspunsul tumorilor la tratament. Echipa condusă de HCEMM a căutat să umple acest gol, concentrându-se nu pe schimbările de nucleotide, ci pe modul în care mutațiile modifică aminoacizii în proteine – semnături de substituție a aminoacizilor (AAS).

„Am ipotetizat că anumite surse de mutație generează preferențial substituții de aminoacizi care evită recunoașterea imună, producând tumori imune-rece indiferent de țesut sau de sarcina mutațională,” au scris cercetătorii.

Pentru a investiga această posibilitate, echipa a analizat date existente de secvențiere exomică de la peste 9,000 de tumori de diverse tipuri de cancer și apoi a adăugat propriile date din experimente de mutageneză. Această abordare le-a permis cercetătorilor să mappeze legăturile între mutagenii de mediu, defectele în căile de reparare a ADN-ului și modelele recurente de substituții de aminoacizi. Această analiză a arătat că, în locul unei game largi de rezultate, tumorile se grupează tipic în cinci categorii dominante de AAS (AAS1 până la AAS5), fiecare cu funcția sa distinctă reflectând diferite procese mutaționale subiacente.

Conform cercetării, AAS1 este asociat cu mutagenii din fumul de tutun și daunele oxidative, AAS2 cu lumina ultravioletă și repararea bazelor prin excizie, AAS3 și AAS4 cu diferite tipuri de defecte de reparare prin nepotrivire, iar AAS5 cu mutageneza indusă de APOBEC.

În special, semnătura AAS4 a fost puternic asociată cu evitarea imunitară. Cauzată de agenții alchilanți și deficiența de reparare prin nepotrivire, AAS4 a fost îmbogățită în cancerele de rinichi și ficat și a arătat o tendință redusă de a acumula aminoacizi hidrofobi. Această tendință biochimică a dus la producția de neopeptide care sunt mai puțin susceptibile de a fi recunoscute.

Sursa: Inside Precision Medicine