Cum Protejează Sirtuina SIRT6 Creierul Împotriva Bolilor Neurodegenerative

Nucleolii, situați în nucleul celulelor, sunt esențiali în sinteza ARN-ului ribozomal (rARN), fundamentali în construirea „fabricilor” care traduc ADN-ul în ARN. Odată cu îmbătrânirea, se observă o expansiune și o multiplicare a nucleolilor, fenomen prezent și în îmbătrânirea prematură, cunoscută sub numele de progerie.

Sirtuina SIRT6 are capacitatea de a recruta remodelorul de cromatină SNF2H la locurile de ruptură dublă a ADN-ului. SNF2H face parte din complexul de remodelare nucleară (NoRC), care reglează transcripția rARN-ului. Nu este surprinzător că SIRT6 este considerată esențială pentru creierul mamiferelor; maimuțele care nu exprimă acest gen prezintă malformații cerebrale și au o speranță de viață scurtă în afara uterului, în timp ce supraexprimarea acesteia îmbunătățește și prelungește viața șoarecilor. Șoarecii care nu exprimă SIRT6 nu suferă același destin imediat ca maimuțele, dar prezintă deficiențe de învățare și creierele lor seamănă cu cele ale pacienților cu boala Alzheimer, care de asemenea au nivele scăzute de SIRT6.

Având aceste date, cercetătorii au aprofundat efectele legate de proteostază ale SIRT6. Ei au reexaminat lucrările anterioare privind funcția mitocondrială a SIRT6 în neuroni și au observat legături strânse între expresia genică a pacienților cu Alzheimer și cea a șoarecilor deficienți de SIRT6. De asemenea, au constatat că unele dintre genele cel mai mult subregulate în absența SIRT6 sunt legate de funcția ribozomală.

Experimentele ulterioare au confirmat această relație. Neuronii prelevați de la șoareci deficienți de SIRT6 au demonstrat o lipsă de SNF2H la siturile de cromatină, ceea ce a dus, de asemenea, la o scădere în recrutarea componentei NoRC, TIP5. Nivelele totale de SNF2H și TIP5 nu au scăzut în celulele deficiente de SIRT6; în schimb, celulele au generat mai mult ARN TIP5. Lipsa SIRT6 a dus la o creștere similară a numărului și dimensiunii nucleolilor, crescând rata de producție a rARN-ului.

Cercetătorii au creat mai multe tipuri de celule deficiente de SIRT6. În fiecare caz, dacă nu era introdus un inhibitor de transcripție pentru a stopa procesul, celulele deficiente produceau constant proteine în exces. Aceasta era însoțită de o creștere generală a aminoacizilor utilizați pentru construirea acestor proteine.

Totuși, această creștere a sintezei proteinelor nu a fost însoțită de o creștere a chaperonilor proteici. Cercetătorii au testat capacitatea unei linii de celule renale umane imortalizate de a replia proteinele după un șoc termic. Celulele care produceau normal SIRT6 erau capabile să replieze aproximativ trei cincimi din proteinele deteriorate; celulele care lipseau de SIRT6 au reușit să replieze doar aproximativ o cincime. Inhibarea traducerii proteinelor a restaurat abilitățile de întreținere ale acestor celule.

Sursa: Lifespan Life Extension