Descoperirea Mecanismelor Metabolice din Spatele Cancerului Pancreatic

Cercetătorii de la Universitatea din Michigan au descoperit căile metabolice care explică modul în care celulele pancreatice trec de la metaplazia acinară la ductală la adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC). Studiul, publicat în revista Nature Metabolism, arată cum scăderea producției unei molecule esențiale pentru biosinteză și controlul stresului oxidativ, numită NADPH, modifică condițiile celulare favorizând progresia cancerului. Analizând leziunile pancreatice precanceroase, echipa a observat că perturbările în enzimele responsabile pentru producția de NADPH cresc stresul oxidativ, accelerând formarea leziunilor și, în unele cazuri, evoluția către PDAC.

„Știm multe despre comportamentul și aspectul tumorilor pancreatice, dar nu știm cum devin canceroase”, a declarat autorul principal, Megan Radyk, PhD, fost postdoc în laboratorul lui Costas Lyssiotis, PhD, la Universitatea din Michigan și acum profesor asistent la Roswell Park Comprehensive Cancer Center. „Am vrut să înțelegem ce schimbări metabolice se întâmplă înainte de a avea un tumoră stabilită.”

PDAC este cea mai comună formă de cancer pancreatic și are o rată de supraviețuire de cinci ani foarte scăzută. Boala se dezvoltă printr-un proces treptat care începe cu metaplazia acinară la ductală (ADM), o stare reversibilă în care celulele pancreatice răspund la leziuni sau inflamații adoptând un fenotip asemănător ductelor. În condiții normale, aceste celule pot reveni la starea lor originală. Totuși, în prezența mutațiilor oncogenice KRAS, acest proces este perturbat, ducând la ADM persistentă și progresia către neoplazia intraepitelială pancreatică (PanIN), care poate deveni în cele din urmă PDAC.

Rolul normal al NADPH este de a menține homeostazia celulară. Acesta susține sinteza de lipide, colesterol și nucleotide și ajută sistemele antioxidante care reglează speciile reactive de oxigen (ROS). În condiții normale, NADPH ajută la neutralizarea ROS, prevenind deteriorarea celulară. Studiul actual însă a demonstrat că nivelurile scăzute de NADPH afectează apărările antioxidante, ducând la creșterea ROS și a peroxidării lipidice, promovând astfel formarea leziunilor precanceroase.

Cercetătorii au identificat două enzime producătoare de NADPH pentru studiul lor: glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) și enzima malică 1 (ME1). Ambele enzime susțin producția de NADPH necesară pentru biosinteză și reglarea ROS.

Folosind o abordare multimodală, ce include secvențierea ARN, metabolomica și modele de șoareci cu mutații oncogenice KRAS, echipa din Michigan a studiat cum pierderea acestor două enzime afectează țesutul pancreatic. Ei au observat că deficiența fie în G6PD, fie în ME1, crește nivelurile de ROS și accelerează formarea de ADM și leziunile neoplazice intraepiteliale pancreatice (PanIN). Tratamentele antioxidante, incluzând glutationul și N-acetil cisteina, au redus formarea leziunilor, consolidând înțelegerea actuală a rolului stresului oxidativ în tumorigeneza timpurie.

cancer pancreatic, NADPH, stres oxidativ, metaplazie acinară la ductală, adenocarcinom ductal pancreatic, PDAC, mutații KRAS, neoplazie intraepitelială pancreatică, PanIN, homeostazie celulară, biosinteză, specii reactive de oxigen, ROS, glucozo-6-fosfat dehidrogenază, G6PD, enzima malică 1, ME1, metabolomica, secvențierea ARN, modele de șoareci, tratamente antioxidante

Sursa: Inside Precision Medicine