Descoperirea Variantei Genetice Rare Care Reduce Consumul de Țigări

De zeci de ani, oamenii de știință cunosc modul în care nicotina își exercită efectul asupra creierului, legându-se de receptori specializați – receptorii nicotinici de acetilcolină (nAChRs) – activând circuitele de recompensă. Dar ce se întâmplă dacă unele persoane se nasc cu versiuni ușor modificate ale acestor receptori, variante care slăbesc legătura cu nicotina, făcând astfel efectele substanței mai puțin atractive? Un nou studiu genetic pe scară largă publicat în Nature Communications sugerează exact acest lucru.

Un efort internațional masiv de secvențiere, condus de compania biotehnologică Regeneron, care a inclus aproape 200,000 de persoane din Mexic, Japonia și Regatul Unit, a identificat variante rare într-un singur gen care reduc consistent cantitatea de țigări fumate de persoane. Studiul, analizând datele exomului din Studiul Prospectiv al Orașului Mexico (MCPS), Biobank Japonia și UK Biobank, oferă unele dintre cele mai clare dovezi genetice umane până în prezent că perturbarea genei CHRNB3 scade consumul de țigări.

Spre deosebire de semnalele genetice comune identificate prin studii de asociere pe întregul genom (GWAS), acestea sunt variante rare de codificare, care alterează direct structura sau funcția proteinei codificate. Remarcabil este că mutațiile specifice diferă între populații, dar converg către același rezultat biologic: reducerea numărului de țigări fumate pe zi. Descoperirile ridică posibilitatea dezvoltării terapiilor pentru dependență care încep cu dovezi genetice umane, în loc de modele animale sau farmacologie întâmplătoare.

Descoperirea a început cu MCPS – un cohortă bazată pe populație largă care a secvențiat regiunile codificatoare de proteine ale aproximativ 150,000 de participanți. Printre aproape 38,000 de fumători actuali analizați, cercetătorii au identificat o variantă rară de tip missense în CHRNB3, cunoscută ca p.Glu284Gly, care a fost puternic asociată cu fumatul unui număr mai mic de țigări pe zi. Indivizii cu o copie a variantei fumau semnificativ mai puțin decât cei fără varianta, iar cei patru participanți din MCPS care aveau două copii au raportat un consum semnificativ mai scăzut de țigări. Varianta este îmbogățită în rândul indivizilor cu strămoși indigeni mexicani și este rară în afara acestei populații, apărând la aproximativ 1.4% dintre aceștia.

Genele CHRNB3 codifică subunitatea β3 a nAChRs, complexe ionice cu cinci părți care răspund la nicotină în creier. Când nicotina se leagă de acești receptori, activează circuitele neuronale implicate în recompensă și întărire, iar studiile au arătat că structura acestor receptori este crucială pentru reacția la nicotină.

Sursa: Inside Precision Medicine