Toxicitatea ARN-ului Contribuie la Bolile de Inimă în Distrofia Musculară

„Manifestările cardiace afectează majoritatea pacienților cu DM1”, a declarat autorul corespondent Thomas A. Cooper, MD. „Problemele cardiace sunt în primul rând anomalii ale conducerii electrice, observate în până la 75% din cazurile de DM1 adulte, care pot duce la aritmii periculoase pentru viață, responsabile pentru 25% din mortalitate și a doua cauză de deces în DM1.”

DM1 este o tulburare autosomal dominantă și cea mai comună cauză de distrofie musculară la adulți. Este cauzată de o expansiune a repetiției CTG în gena DMPK, cu indivizi afectați având între 50 și peste 4,000 de repetiții, comparativ cu cinci până la 37 în cazul indivizilor neafectați. Repetiția CTG extinsă produce transcripți mutanți care formează focare de ARN CUG extins (CUGexp) și sechestrează proteinele de legare a ARN-ului muscleblind-like (MBNL). Rezultatul este o pierdere a funcției MBNL.

DM1 afectează multiple sisteme, inclusiv musculatura scheletică, sistemul nervos central, tractul gastrointestinal și inima. Impairmentul cardiac este comun la persoanele cu această boală și adesea fatal. Anomaliile de conducere electrică, inclusiv intervalele PR, QRS și QTc prelungite, blocul atrioventricular și blocul de ramură, apar în până la 75% dintre adulții cu DM1. Pacienții pot dezvolta și fibrilație atrială, tahicardie și, mai rar, aritmii ventriculare. Modificările structurale, cum ar fi disfuncția ventriculară stângă, hipertrofia, dilatarea și fibroza contribuie la morbiditate și mortalitate. Aceste condiții se agravează de obicei cu vârsta și sunt mai severe la bărbați.

Echipa de la Baylor a utilizat un model de șoarece transgenic conceput pentru a exprima ARN toxic cu repetiții CUG în inimă. Spre deosebire de boala umană, numărul de repetiții CTG în acest model a rămas stabil în timp, permițând cercetătorilor să izoleze efectele toxicității ARN-ului prelungite fără factorul confuzant al expansiunii repetiției. Cercetătorii au măsurat funcția cardiacă a șoarecilor pe o perioadă de 14 luni.

Conform cercetătorilor, datele au arătat că „expresia prelungită a ARN-ului CUGexp a cauzat mărirea progresivă a inimii, disfuncția contractilă, întârzierea conducerii, fibroza miocardică și supraviețuirea redusă, în timp ce defectele de splice dependent de MBNL au rămas statice, consistente cu lungimea stabilă a repetiției.” Aceste constatări indică faptul că deteriorarea cardiacă poate să apară chiar și fără o pierdere crescută a funcției MBNL. Această descoperire contrazice

Sursa: Inside Precision Medicine