Variante Rare de Cancer la Sân Dezvăluie Legături Specifice Ancestrale pentru Debutul Timpuriu

Cercetătorii de la Baylor College of Medicine au dezvoltat o metodă avansată de analiză genetică care ajută la explicarea motivelor pentru care unele femei dezvoltă cancer la sân la o vârstă fragedă, în ciuda decadelor de cercetare asupra genelor de risc. Sub conducerea cercetătoarei postdoctorale Jennifer Asmussen, PhD, echipa a utilizat „EA-pathways” pentru a analiza datele genetice din aproape 17.000 de cazuri de pacienți cu cancer la sân din UK Biobank, descoperind că peste jumătate dintre aceștia prezintă efecte legate de ascendență. Studiul publicat în American Journal of Human Genetics demonstrează asocierea multi-ancestrală între genele candidat de risc și boala cu debut timpuriu, influențând astfel screening-ul și evaluarea riscului în funcție de originea etnică.

Genele BRCA1, BRCA2, CHEK2 și PALB2 sunt legate de riscul moștenit, dar ele explică doar o fracție din cazuri, în special cele care apar în primele etape ale vieții, chiar dacă incidența cancerului de sân cu debut timpuriu (înainte de vârsta de 50 de ani) este în creștere. Mai mult, incidența acestui tip de cancer a fost asociată cu ascendența. De exemplu, femeile de culoare non-hispanice sub 40 de ani prezintă cea mai mare incidență de BRCA cu debut timpuriu. Înțelegerea factorilor genetici din spatele acestor cazuri este crucială pentru îmbunătățirea screening-ului și prevenției.

Anterior, cercetătorii de la Baylor College of Medicine, Asmussen, Yi Li, PhD, Lawrence A. Donehower, PhD, și Olivier Lichtarge, MD, PhD, au investigat combinarea acțiunii evolutive (EA) cu algoritmi de învățare automată și statistici pentru a aborda această provocare. Acest scor estimează cât de mult o mutație perturbă funcția proteinei, cu valori între zero și 100, valorile mai mari indicând consecințe mai grave, bazate pe cât de conservată este acea poziție de-a lungul evoluției și cât de drastică este schimbarea aminoacidului. Cercetătorii au utilizat scorurile EA pentru a identifica noi factori genetici care conduc la Alzheimer, infarct miocardic, autism și tumori somatice.

După ce au demonstrat că scorurile EA depășesc alte scoruri de impact al variantelor în distingerea mutațiilor de câștig versus pierdere de funcție, Asmussen, Li, Donehower și Lichtarge au dezvoltat „EA-Pathways”. În loc să compare pacienții cu controale sănătoase, EA-Pathways analizează doar indivizii afectați de variante genetice ultra-rare — mutații găsite la o persoană într-un set de date — pentru a identifica gene și căi biologice unde aceste mutații rare, cu impact mare, pot apărea mai des. Deoarece nu necesită un grup de control, metoda poate analiza seturi mari de date din biobănci fără biasuri de populație.

Cercetătorii conduși de Asmussen au identificat 131 de gene potențial de risc utilizând EA-Pathways pe variante ultra-rare ale 16,837 de femei afectate de BRCA din UK Biobank. Acestea includ gene de susceptibilitate recunoscute, cum ar fi BRCA1 și BRCA2, precum și numeroase candidate anterior subevaluate. Importanța acestor descoperiri constă în faptul că genele se grupează în căi biologice cu semnificație, deja implicate în cancer, inclusiv reparația ADN-ului, regulația ciclului celular și aderența celulară. Analizele ulterioare au validat că aceste gene nu sunt aleatorii; ele sunt îmbogățite pentru mutații patogenice cunoscute, fiind strâns conectate la genele stabilite de cancer la sân.

Sursa: Inside Precision Medicine