Descoperire Promițătoare: O Nouă Moleculă Vizează Enzima Cheie în Inflamația Asociată cu Boala Alzheimer

Cercetătorii de la Universitatea din California de Sud au făcut un pas important în lupta împotriva bolii Alzheimer, identificând o enzimă esențială în semnalizarea lipidică inflamatorie numită fosfolipază A2 dependentă de calciu (cPLA2). Această enzimă joacă un rol central în inflamația cerebrală asociată cu boala Alzheimer, în special la persoanele care poartă gena APOE4, conform unui studiu publicat în revista “npj Drug Discovery” a Nature.

“Hussein Yassine, PhD, autorul principal al studiului și directorul Centrului pentru Sănătatea Creierului Personalizată de la Facultatea de Medicină Keck a USC, explică: „În acest studiu, am identificat compuși care acționează selectiv asupra cPLA2, cu efecte minime asupra altor enzime PLA2 esențiale pentru funcționarea normală a celulelor. În modele celulare și animale, activitatea cPLA2 a fost redusă la concentrații scăzute, ceea ce indică faptul că compușii sunt potenți în sisteme relevante pentru creier.”

Enzima cPLA2, localizată în citosol, hidrolizează fosfolipidele membranare eliberând acid arahidonic, un lipid precursor al inflamației și al rezoluției, dar care susține și neurotransmisia. Inflamația cronică a creierului este un simptom definitoriu al bolii Alzheimer, iar cPLA2 este situată înaintea căilor care generează mediatori lipidici inflamatori. Cercetările s-au concentrat pe gena APOE4, cea mai semnificativă în ceea ce privește riscul dezvoltării bolii Alzheimer, observând că, deși nu toți purtătorii de APOE4 dezvoltă boala, cei cu activitate crescută a cPLA2, de regulă, o fac.

„Inflamația cronică a neuronilor joacă un rol cheie în progresia bolii Alzheimer, iar enzima cPLA2 este un mediator critic al căilor de semnalizare lipidică inflamatorie”, au scris cercetătorii.

Studiile anterioare ale echipei și ale altor cercetători au arătat o activitate crescută a cPLA2 în modele celulare și animale APOE4, precum și în țesutul cerebral postmortem. De asemenea, s-a demonstrat că fosforilarea cPLA2 este crescută în astrocitele din apropierea plăcilor amiloide. Reducerea expresiei cPLA2 în modelele de șoareci a dus la scăderea activării gliale și la îmbunătățirea memoriei, oferind dovezi suplimentare că cPLA2 este un factor determinant al inflamației asociate cu patologia Alzheimer.

Deși aceste studii anterioare fac din cPLA2 o țintă promițătoare pentru dezvoltarea tratamentelor AD, este esențial pentru funcția normală a creierului, deci inhibarea trebuie să fie selectivă și parțială. Specificitatea izoformei a fost dificil de atins, efectele nedorite limitând compușii anteriori, iar orice țintire a cPLA2 necesită un medicament care poate traversa bariera hematoencefalică, o piedică comună în dezvoltarea terapiilor eficiente.

Pentru a aborda aceste provocări, echipa USC a utilizat o platformă de screening virtual bazată pe structură numită V-SYNTHES2, folosind-o pentru a căuta în spațiul Enamine REAL de 36 de miliarde de compuși sintetizabili la cerere. După două runde de optimizare pentru potență și selectivitate, echipa USC a identificat un compus principal, BRI-50460. În testele celulare care măsurau eliberarea de acid arahidonic mediată de cPLA2, BRI-50460 a atins un IC50 de 0.88 nM. Studiile in vivo au arătat rapoarte favorabile creier-plasmă, indicând că compusul a reușit să penetreze bine bariera hematoencefalică.

Sursa: Inside Precision Medicine