Medicina Genetică la Intersecție: ASO-uri pentru Editarea, Splicing-ul și Regularea ARN

La Conferința de Sănătate J.P. Morgan din 2026, un subiect binecunoscut a câștigat o nouă urgență: ARN-ul nu mai este doar un mesager – este în curs de a deveni un medicament. În cadrul interviurilor cu liderii de la Korro Bio, Trace Neuroscience și CAMP4 Therapeutics, s-a conturat ideea unui “teren comun” în medicina genetică, situat între editarea permanentă a ADN-ului și moleculele mici tradiționale, oferind precizie cu flexibilitate. Aceste companii împing terapeutica ARN-ului dincolo de simpla tăcere a genelor, spre editare, reparare și chiar amplificarea funcției genetice – adesea în moduri care ar fi dificile sau riscante la nivelul ADN-ului.

Ram Aiyar, CEO la Korro Bio, prezintă editarea ARN-ului ca fiind atât naturală biologic, cât și practică clinic. Celulele umane editează deja ARN-ul prin intermediul enzimelor precum ADAR, care convertește adenozina în inozină. Korro utilizează această mașinărie cu oligonucleotide antisens proprietare care direcționează editări precise de ARN fără a modifica ADN-ul. Avantajul, argumentează Aiyar, este reversibilitatea și alegerea: în timp ce editările permanente de ADN pot fi potrivite pentru boli pediatrice severe, editarea tranzitorie a ARN-ului oferă o opțiune cu risc mai redus pentru condiții cu debut târziu sau cronice. Așa cum spune Aiyar, există alternative, mai ales când schimbările permanente la nivelul ADN-ului pot părea disproporționate.

Drumul Korro reflectă atât promisiunea, cât și dificultățile de creștere. Primul lor program în deficiența de alfa-1 antitripsină a arătat corecția ARN-ului și repararea proteinelor în oameni, dar nu a atins pragurile terapeutice, determinând compania să oprească dezvoltarea și să se reorganizeze ca o organizație mai suplă.

Această concentrare ar putea curând să dea roade. Korro plănuiește să avanseze KRRO-121 în clinică în a doua jumătate a anului 2026 pentru tulburările ciclului ureei și encefalopatia hepatică. Prin editarea unui singur aminoacid pentru a stabiliza o enzimă metabolică, terapia ar putea reduce amoniacul cu doze la fiecare două până la patru săptămâni – mult mai simplu decât regimurile actuale. Datele preclinice care arată editări aproape de 100% ale ARN-ului în animale sugerează că mari porțiuni ale transcriptomului sunt acum editabile, chiar dacă majoritatea bolilor necesită mult mai puțin.

Dacă Korro rescrie literele ARN-ului, Trace Neuroscience corectează gramatica ARN-ului. CEO-ul Eric Green a descris o strategie terapeutică înrădăcinată în genetica umană și biologia splicing-ului pentru scleroza laterală amiotrofică (SLA). Aproape toți pacienții cu SLA pierd o proteină numită UNC13A, esențială pentru comunicarea sinaptică. Pierderea nu se datorează unei secvențe de gene defectuoase, ci unui splicing incorect al ARN-ului declanșat de disfuncția TDP-43, o proteină implicată în mai multe boli neurodegenerative.

Soluția Trace este un ASO conceput să se lege de ARN-ul UNC13A și să restaureze splicing-ul corect – o abordare inspirată de succesul ASO-urilor precum Spinraza în atrofia musculară spinală. În modelele preclinice, molecula restabilește puternic proteina UNC13A, abordând o patologie observată în aproximativ 97% dintre pacienții cu SLA.

Administrația, întotdeauna o barieră pentru medicamentele CNS, este bine definită: injecția intratecală în lichidul cefalorahidian.

Sursa: Inside Precision Medicine