Descoperirea Legăturii dintre Îmbătrânire, Autofagie și Longevitate prin Remodelarea Conservată a Reticulului Endoplasmatic

Îmbătrânirea afectează aproape fiecare sistem celular, dar modul în care aceste schimbări se manifestă la nivelul arhitecturii intracelulare a rămas greu de analizat până acum. Un studiu recent publicat în Nature Cell Biology dezvăluie un program conservat de remodelare a reticulului endoplasmatic (ER), dependent de vârstă, un proces stimulat de autofagie selectivă și strâns legat de longevitatea organismului.

Cercetarea, condusă de Kristopher Burkewitz, PhD, și colegii săi, oferă o perspectivă mecanicistă asupra modului în care structura și reciclarea ER se modifică odată cu înaintarea în vârstă, identificând pierderea regulată a ER tubular ca un semn distinctiv al îmbătrânirii în diferite țesuturi și specii. Aceste descoperiri plasează remodelarea ER alături de alte procese fundamentale ale îmbătrânirii și deschid noi întrebări de traducere legate de proteostază, boli metabolice și neurodegenerare.

Reticulul endoplasmatic joacă un rol central în plierea proteinelor, sinteza lipidurilor și semnalizarea calciului. Perturbarea homeostaziei ER este deja implicată în boli de la diabet până la neurodegenerări. A fost mai puțin clar dacă arhitectura ER în sine se schimbă sistematic cu vârsta și dacă această schimbare este reglementată sau pur și simplu degenerativă.

Folosind Caenorhabditis elegans ca model principal, autorii demonstrează că îmbătrânirea este asociată cu un declin progresiv în abundența și complexitatea ER, marcată de pierderea rețelelor tubulare ER. Cercetătorii afirmă că acest lucru nu a fost un colaps pasiv. În schimb, ER a fost activ livrat la lizozomi prin autofagie.

Autorii descriu acest proces ca fiind „reciclarea ER la debutul vârstei”, observând că componentele ER se acumulează în lizozomi pe măsură ce organismul îmbătrânește, un fapt confirmat atât prin imagistică fluorescentă tridimensională, cât și prin microscopie electronică de transmisie.

O descoperire cheie a studiului este că această remodelare se întâmplă independent de semnalizarea clasică a răspunsului la proteine nepliate (UPR). Întreruperea genetică a principalelor ramuri UPR, inclusiv ATF-6 și PERK, nu a prevenit declinul ER legat de vârstă.

În contrast, intervenția asupra autofagiei a avut un efect remarcabil. Când genele autofagiei esențiale au fost suprimate, pierderea ER dependentă de vârstă a fost blocată. Așa cum remarcă autorii, „remodelarea ER asociată longevității necesită autofagie”, poziționând reciclarea selectivă a ER ca un program activ de îmbătrânire reglementat, mai degrabă decât o consecință a stresului.

Această distincție este importantă din punct de vedere clinic. Multe strategii terapeutice vizează modularea căilor de stres ER, dar aceste descoperiri sugerează că țintirea autofagiei selective ER (ER-fagie) ar putea oferi un instrument mai precis pentru a influența declinul celular legat de vârstă.

Studiul identifică TMEM-131 ca un regulator cheie care leagă funcția ER, autofagia și îmbătrânirea. TMEM-131 se localizează la ER și conține o regiune interacționândă cu LC3 (LIR), permițându-i să cupl

Sursa: Inside Precision Medicine