Îmbunătățirea Eficacității Senoliticelor prin Stresarea Mitochondriilor

Cercetătorii, într-un studiu recent publicat în revista Nature Aging, au descoperit că stresul mitochondrial joacă un rol crucial în eficacitatea senoliticelor, medicamente concepute pentru a elimina celulele senescente.

Studiul a început cu o revizuire a celulelor senescente și a senoliticelor dezvoltate pentru a le elimina. Autorii studiului au observat că puține cercetări au fost dedicate identificării senoliticelor cu cea mai largă eficacitate și cu cele mai reduse efecte asupra celulelor nesenescențe.

În acest scop, echipa a dezvoltat un indice de specificitate senolitică (SSI), o metrică simplă care compară numărul de celule senescente eliminate cu numărul de celule nesenescențe eliminate. Ei au testat 21 de agenți diferiți, de la combinația bine cunoscută de dasatinib și quercetin (D+Q) până la trei compuși diferiți ABT, dintre care unul, ABT263 (Navitoclax), este recunoscut în domeniu ca fiind un senolitic eficient.

Experimentele inițiale ale cercetătorilor au confirmat această descoperire. Navitoclax a fost cel mai eficace în eliminarea selectivă a celulelor RPE-1, un tip de celule epiteliale umane frecvent utilizate în cercetarea senescenței; acesta a fost depășit la limită în eficacitate de ARV825 în ceea ce privește IMR-90, o linie de fibroblaști umani care servește același scop. Din nefericire, D+Q și fisetinul au avut performanțe slabe în ceea ce privește metrica SSI în comparație cu acești doi compuși. Testarea altor tipuri de celule senescente, induse atât replicativ cât și prin expunere la toxine, a confirmat eficacitatea largă a navitoclaxului și ARV825.

Deși acești compuși și similarii lor au avantaje față de alte senolitice, cum ar fi faptul că nu provoacă răspunsuri apoptotice suicidale în celulele nesenescențe, aceștia nu sunt perfecți. Cercetătorii au observat că lucrări anterioare au descoperit că inhibitorii de BCL-2, precum navitoclaxul, nu sunt eficace împotriva preadipocitelor senescente și că propriile lor cercetări au găsit o eliminare imperfectă; aproximativ un sfert dintre celulele senescente tratate au supraviețuit navitoclaxului sau ARV825, chiar și după o săptămână de tratament senolitic.

Cercetările ulterioare au investigat de ce senoliticele puternice au eșuat în cazul acestor celule particulare. S-a descoperit că supraviețuitorii aveau expresii neobișnuit de înalte ale factorilor caracteristici SASP ai celulelor senescente și că se luptau mai eficient împotriva stresului oxidativ, reducând speciile reactive de oxigen care ar fi putut contribui la moartea celorlalte celule.

Analizele suplimentare au arătat că aceste celule erau de asemenea mai eficiente în eliminarea mitocondriilor deteriorate. Un anumit gen, ATP6V0E1, joacă un rol cheie în acest proces și inhibarea acestui gen a crescut semnificativ eficacitatea navitoclaxului. Acumularea de mitocondrii deteriorate este esențială pentru eficacitatea atât a navitoclaxului, cât și a ARV825; celulele cu mitocondrii epuizate erau semnificativ mai puțin susceptibile de a muri din cauza acestor senolitice.

Cercetătorii au experimentat apoi diverse metode de impunere a stresului mitocondrial, începând cu suprimarea directă a funcției de întreținere mitocondrială prin silențierea genelor, constatând că reglarea directă în jos a funcției de întreținere mitocondrială poate

Sursa: Lifespan Life Extension