Noua Strategie în Imunoterapia Cancerului Pulmonar: Macrofagele Modificate Genetic Arată Eficacitate Împotriva Metastazelor Cerebrale

Metastazele cerebrale reprezintă una dintre cele mai grave complicații ale cancerului pulmonar avansat, afectând aproape o treime din pacienți. Deși terapiile sistemice pentru cancerul pulmonar metastatic s-au îmbunătățit, creierul continuă să fie un loc de refugiu, protejat de bariera hematoencefalică, care împiedică multe medicamente și terapii imune să ajungă la depozitele tumorale.

O nouă strategie preclinică, publicată în Nature Biomedical Engineering de cercetătorii de la Wake Forest University School of Medicine, propune o abordare inovatoare: ingineria macrofagelor, celule ale sistemului imunitar innat, care migrează în mod natural în creier, pentru a recunoaște și ataca celulele tumorale metastatice.

Această metodă reprezintă o schimbare conceptuală în imunoterapia bolilor sistemului nervos central: în loc să forțeze limfocitele, cum ar fi celulele T CAR, să treacă bariera hematoencefalică, echipa a exploatat capacitatea intrinsecă a macrofagelor de a o traversa.

“Metastazele cerebrale sunt incredibil de dificil de tratat deoarece majoritatea terapiilor pur și simplu nu pot pătrunde în creier,” a explicat Shih-Ying Wu, PhD, profesor asistent de oncologie radiologică și autor corespondent al studiului. “Macrofagele, însă, știu natural cum să treacă în creier. Așadar, ne-am întrebat: ‘Ce s-ar întâmpla dacă le-am putea oferi capacitatea de a recunoaște și distruge celulele canceroase odată ce ajung acolo?'”

Echipa a modificat genetic macrofagele pentru a exprima un receptor antigenic chimeric (CAR) care vizează mesotelina, o proteină de suprafață celulară supraexprimată în cancerul pulmonar și îmbogățită în leziunile metastatice. Aceste celule modificate, numite macrofage CAR (CARMA), au fost îmbunătățite suplimentar cu MyD88, un adaptor de semnalizare intracelular care amplifică căile inflamatorii și de activare în urma receptorilor de tip Toll.

Logica din spatele acestei abordări a fost dublă: îmbunătățirea recunoașterii tumorilor prin specificitatea CAR și intensificarea citotoxicității macrofagelor și activarea imună prin semnalizarea MyD88.

Spre deosebire de celulele T CAR, macrofagele posedă capacitatea intrinsecă de fagocitoză și sunt capabile de prezentarea antigenului și secreția de citokine – proprietăți ce le-ar putea permite nu doar să ucidă direct celulele tumorale, ci și să reprogrameze microambiantul tumoral.

În modele murine de metastază cerebrală a cancerului pulmonar, macrofagele MyD88-CAR administrate sistemic au trecut cu succes bariera hematoencefalică și s-au acumulat în regiunile tumorale. Importanța acestui fapt este că structurile îmbunătățite cu MyD88 au demonstrat o activitate antitumorală mai puternică comparativ cu macrofagele CAR neîmbunătățite.

Macrofagele inginerizate au făcut mai mult decât să fagociteze celulele tumorale pozitive pentru mesotelină.

Conform studiului, celulele CARMA au eliberat mediatori inflamatorii, inclusiv TNF-α, care au exercitat efecte citotoxice chiar și asupra celulelor tumorale învecinate care nu exprimau antigenul țintă. Acest “efect de vecinătate” este deosebit de relevant în leziunile metastatice eterogene, unde variantele care scapă de antigen adesea subminează terapiile țintite.

“Aceste macrofage nu doar că au găsit tumorile; ele au remodelat întregul mediu imunitar din creier,” a spus Kounosuke Watabe, PhD, profesor de biologie a cancerului.

Sursa: Inside Precision Medicine