Fără Succes în Faza a II-a a Testelor pentru Anticorpul TREM2 în Tratamentul Alzheimerului

De Jonathan D. Grinstein, PhD

Încă un anticorp destinat tratamentului Alzheimerului nu își dovedește eficacitatea în cadrul studiilor clinice, însă de această dată nu este vorba despre o terapie ce vizează amiloidul. Conform unui studiu publicat în Nature Medicine, anticorpul umanizat TREM2 dezvoltat de Alector nu a atins obiectivele principale în ceea ce privește beneficiile clinice pentru pacienții cu stadii incipiente ale bolii Alzheimer, în cadrul unui studiu clinic de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo. Articolul menționează de asemenea evenimente adverse apărute în urma tratamentului, cel mai frecvent fiind un tip de umflare sau sângerare cerebrală anterior observată și la medicamentele ce vizează amiloidul.

Deși aprobările recente ale terapiilor ce țintesc amiloidul au reprezentat un punct de cotitură major după decenii de dezvoltări eșuate ale medicamentelor, aceste tratamente oferă doar beneficii modeste și prezintă riscuri de siguranță, cum ar fi anomalii legate de imagistica amiloidului (ARIA), în special la persoanele cu anumiți factori de risc genetic.

Cercetătorii s-au orientat din ce în ce mai mult către sistemul imunitar al creierului în căutarea unor noi strategii terapeutice. Microglia, care patrulează creierul, joacă un rol esențial în detectarea și eliminarea proteinelor patologice. Un receptor de pe microglia, cunoscut sub numele de TREM2, funcționează ca un senzor pentru semnale de deteriorare, cum ar fi depunerile de amiloid, moleculele lipidice și detritusul celular. Odată activat, TREM2 declanșează căi imune care promovează supraviețuirea, mobilitatea și înghițirea materialelor toxice de către microglie.

Dovezile genetice sugerează că TREM2 este important în boala Alzheimer, deoarece variațiile în gena TREM2, inclusiv o mutație cunoscută sub numele de R47H, cresc riscul dezvoltării Alzheimerului tardiv de două până la patru ori. Pacienții care prezintă astfel de mutații adesea arată răspunsuri microgliene mai slabe față de plăcile amiloide și daune neuronale mai severe. Studiile pe animale au susținut de asemenea ideea că stimularea activității TREM2 ar putea ajuta la contracararea progresiei bolii prin întărirea apărării imune a creierului.

Pe baza acestor descoperiri, oamenii de știință de la Alector au dezvoltat AL002, un anticorp monoclonal experimental conceput pentru a activa semnalizarea TREM2. Anticorpul se leagă de receptor și declanșează căi celulare interne care amplifică răspunsurile microgliale. Experimentele inițiale de laborator și studiile pe animale au sugerat că stimularea TREM2 ar putea îmbunătăți eliminarea plăcilor și memoria în modelele de Alzheimer la șoareci.

Testările inițiale pe oameni pentru AL002 au părut promițătoare. Într-un studiu de fază I implicând voluntari sănătoși, AL002 a arătat o activitate biologică clară în creier. Biomarkerii din lichidul cefalorahidian indicau o semnalizare TREM2 crescută, iar medicamentul a fost în general sigur și bine tolerat la o gamă largă de doze. Încurajați de aceste rezultate, cercetătorii au lansat un studiu clinic de fază II mai amplu pentru a determina dacă medicamentul ar putea încetini declinul cognitiv la persoanele cu boala Alzheimer în stadii incipiente.

Studiul, cunoscut sub numele de INVOKE-2, a înrolat participanți din America de Nord, Europa, Australia și America de Sud între anii 2021 și 2023.

Sursa: Inside Precision Medicine