Descoperirea Mecanismului Metabolic Care Conferă Rezistență la Radiații în Cancerul Pulmonar

Terapia cu radiații constituie o piatră de temelie în tratamentul cancerului pulmonar, însă eficacitatea pe termen lung a acesteia este adesea compromisă de o provocare persistentă: tumorile se adaptează și devin rezistente. Înțelegerea și depășirea acestei rezistențe reprezintă o prioritate majoră în oncologie.

Un studiu recent realizat de cercetătorii de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas, publicat în revista Cancer Research, identifică un mecanism metabolic care permite celulelor cancerului pulmonar să evite moartea indusă de radiații și propune o strategie clinic aplicabilă pentru a contracara acest fenomen.

Radioterapia funcționează prin deteriorarea celulelor canceroase în multiple moduri, inclusiv prin declanșarea ferroptozei – o formă de moarte celulară dependentă de fier, stimulată de stresul oxidativ. Totuși, multe tumori dezvoltă capacitatea de a suprima acest proces, permițându-le să supraviețuiască tratamentului.

Studiul recent identifică un actor cheie în această rezistență: enzima mitocondrială dihidroorotat dehidrogenază (DHODH). Cercetătorii au descoperit că expunerea la radiații crește activitatea DHODH în celulele cancerului pulmonar, permițându-le să reziste ferroptozei și să continue să crească.

„Aceasta este o descoperire importantă datorită oportunității imediate de translare,” a declarat Boyi Gan, PhD, autorul principal al studiului. „Înțelegând cum DHODH previne moartea celulară în celulele canceroase radio-rezistente, am reușit să dezvoltăm o strategie pentru a depăși rezistența la terapia cu radiații în modele de tumori.”

DHODH este cunoscută în principal pentru rolul său în sinteza nucleotidelor, ajutând celulele să producă blocurile de construcție necesare pentru repararea și replicarea ADN-ului. Dar studiul evidențiază o funcție suplimentară care este deosebit de relevantă în cancer.

Enzima susține de asemenea producția de ubiquinol, o moleculă care protejează celulele de daunele oxidative. În contextul terapiei cu radiații, aceasta acționează ca un scut, prevenind deteriorarea lipidică necesară pentru declanșarea ferroptozei.

Prin promovarea simultană a reparării ADN-ului și suprimarea ferroptozei, DHODH permite celulelor canceroase să supraviețuiască stresului indus de radiații, care altfel ar fi letal.

În loc să dezvolte un nou inhibitor de la zero, cercetătorii au apelat la leflunomidă – un medicament aprobat de FDA, utilizat în prezent pentru tratarea artritei reumatoide, cunoscut pentru inhibarea DHODH.

În modelele preclinice, blocarea DHODH a crescut modest sensibilitatea la radiații. Cu toate acestea, cele mai remarcabile rezultate au apărut când echipa a combinat trei modalități de tratament: terapia cu radiații, blocarea punctelor de control imunitar și inhibiția DHODH.

Radiațiile combinată cu imunoterapia singure nu au fost suficiente pentru a controla creșterea tumorii. Dar când leflunomida a fost adăugată, combinația a restaurat ferroptoza și a condus la o reducere semnificativă a progresiei tumorii.

„Inhibiția DHODH singură a avut un efect asupra sensibilizării la terapia cu radiații, dar cu adevărat această combinație triplă a avut un efect remarcabil,” a spus Gan.

Un aspect cheie al strategiei constă în interacțiunea sa cu sistemul imunitar. Imunoterapia, în special blocarea punctului de control anti–PD-1, stimulează producția de interferon-g.

Sursa: Inside Precision Medicine