Eșecul Terapiei cu Celule CAR T, Legat de Senescența Celulelor CD8+ T

Cercetătorii de la Universitatea Rutgers au descoperit un factor care ar putea explica de ce terapia cu celule CAR T (receptorul chimeric antigen) eșuează la majoritatea pacienților cu cancer. Într-un studiu publicat în revista Cell Reports, echipa a observat că calitatea scăzută inițială a celulelor CD8+ T colectate de la pacienți, folosite pentru producerea celulelor CAR T, afectează capacitatea de a genera un răspuns imun puternic.

„Multe dintre celulele T sunt într-o stare defectuoasă numită senescență, ceea ce înseamnă că nu se pot multiplica în laborator, nu migrează eficient către țesuturi și nu sunt eficiente în eliminarea celulelor canceroase,” a explicat autorul principal, Ricardo Iván Martínez-Zamudio, PhD, profesor asistent la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School.

Crearea unei terapii cu celule CAR T depinde de recoltarea cu succes a celulelor T ale pacientului, modificarea acestora pentru a ținti celulele tumorale, cultivarea în laborator a unei populații robuste de celule modificate, urmată de reinfuzarea lor în pacient. Cu toate acestea, cum arată cercetarea recentă, eficacitatea acestui proces depinde de capacitatea intrinsecă a celulelor recoltate de a se multiplica în laborator și de a-și menține funcția imună.

Studiul de la Rutgers a demonstrat că la pacienții unde terapia CAR T este ineficientă, o proporție mare a celulelor recoltate sunt senescente. Cercetările au arătat că celulele T CD8+ de la donatori cu un nivel mai ridicat de senescență s-au multiplicat mai puțin în condițiile standard de cultură CAR T decât celulele de la donatori cu niveluri mai scăzute de senescență.

Mai mult, o analiză retrospectivă a rezultatelor clinice din seturi de date publicate ale pacienților cu limfom tratați cu terapia CAR T-cell a descoperit că pacienții ale căror celule de start și produse finale CAR T-cell aveau semnături puternice de senescență erau mai susceptibili să eșueze în tratament, în timp ce cei cu profile mai puțin senescente erau mai susceptibili să răspundă. Aceasta indică faptul că starea celulelor CD8+ T înainte de inginerie ar putea influența eficacitatea tratamentelor CAR T.

Pentru a înțelege mai bine baza moleculară a senescenței celulelor CD8+ T, cercetătorii au colectat sânge de la donatori tineri și vârstnici, au izolat celulele CD8+ T și au utilizat un marker fluorescent pentru a identifica celulele senescente. Apoi, au efectuat profiluri multi-omice, inclusiv analize ale expresiei genelor și cromatinei, pentru a cartografia rețelele reglatoare care controlează senescența.

Datele obținute au arătat că senescența celulelor T, mai degrabă decât vârsta cronologică a donatorului, este cea care conduce majoritatea diferențelor moleculare în celulele CD8+ T. „Programul de senescență este practic preprogramat,” a menționat Martínez-Zamudio. „Nu este că persoanele în vârstă dezvoltă un program disfuncțional nou. Capacitatea este acolo de la început.”

Studiul a identificat mai mulți factori de transcripție, inclusiv AP1, KLF5 și RUNX2, care reglementează acest program disfuncțional. Când cercetarea a modificat acești factori pentru a afecta modelele de expresie genică în celulele senescente, ei au reușit să restabilească parțial aspectele de răspuns ale celulelor T. Totuși, capacitatea lor de a se multiplica a rămas limitată.

Sursa: Inside Precision Medicine