Descoperirea Unei Noi Căi Inflamatorii în Artrita Reumatoidă Explică Rezistența la Inhibitorii TNF

Cercetătorii de la Universitatea Statului Washington au descoperit posibilul motiv pentru care inhibitorii factorului de necroză tumorală (TNFi) nu sunt eficienți în tratamentul artritei reumatoide (RA) la aproximativ 40% dintre pacienți. Ei au identificat o cale alternativă de semnalizare inflamatorie care permite persistența inflamației chiar și atunci când activitatea TNF este blocată. Studiul, publicat în revista Cellular & Molecular Immunology, arată că TNF-α poate exploata semnalizarea prin axa TWEAK/Fn14 pentru a amplifica inflamația, oferind o bază biologică pentru rezistența la TNFi și identificând o nouă țintă ce ar putea îmbunătăți eficacitatea tratamentului.

„Este ca și cum ar exista o intrare din spate sau un traseu alternativ,” a explicat autorul principal, Salah-uddin Ahmed, PhD, profesor și decan asociat pentru cercetare și educație postuniversitară la Colegiul de Farmacie și Științe Farmaceutice de la Universitatea Statului Washington. „Dacă închizi ușa principală pentru TNF, acesta găsește alte căi pentru a cauza inflamație.”

Inhibitorii TNF, folosiți și în tratamentul altor tulburări autoimune cum ar fi boala Crohn și spondilita anchilozantă, au oferit alinare unui număr mare de pacienți suferind de RA timp de peste 20 de ani. Din nefericire, beneficiile tratamentelor cu TNFi arată puține îmbunătățiri sau își pierd efectele în timp pentru unii pacienți, motivele acestei rezistențe la tratament rămânând necunoscute până acum.

Pentru cercetarea lor, echipa de la WSU s-a concentrat pe o formă specifică de TNF, numită TNF-α, care este unul dintre principalii citokine inflamatori în sistemul imunitar, pentru a descoperi dacă acesta ar putea afecta alte căi inflamatorii care nu sunt abordate de TNFi. În studiile utilizând țesut sinovial uman de la pacienți cu RA în combinație cu probe de articulații de la modele de șobolani cu artrită, cercetătorii au observat o expresie crescută a Fn14, receptorul pentru citokina TWEAK, în țesuturile articulare bolnave. În experimentele pe celule, dozele scăzute de TNF-α și TWEAK au acționat împreună pentru a induce răspunsuri inflamatorii mai puternice decât fiecare semnal în parte.

„Studiul nostru dezvăluie o interacțiune moleculară nouă între semnalizarea TWEAK/Fn14 și TNF-α și implicațiile sale potențiale în rezistența la terapie,” au scris cercetătorii. Ei au arătat că expresia crescută a Fn14 a determinat TNF-α să inducă chemokine inflamatorii și metaloproteaze matriceale, în timp ce reducerea sau blocarea Fn14 a diminuat inflamația indusă de TNF.

Căutând baza moleculară a acestei semnalizări, echipa a utilizat RNAseq pentru a identifica peste 200 de gene ale căror expresie s-a schimbat semnificativ când Fn14 a fost redus în fibroblastele sinoviale stimulate de TNF-α. Analiza îmbogățirii seturilor de gene a arătat că căile legate de interferon erau mai puțin active când semnalizarea Fn14 era suprimată, legând această cale de semnături imune anterior asociate cu răspunsuri slabe la inhibitorii TNF.

Folosind aceste informații, cercetătorii au testat agonistul Fn14 L524-0366 pentru a vedea dacă poate diminua inflamația în

Sursa: Inside Precision Medicine