Tumori care Dobândesc Mutatii Secundare în Genă TP53, Ocolind Medicamentele de Reactivare p53

O cercetare recentă realizată de echipa de la Mass General Brigham a dezvăluit modul în care cancerele dezvoltă rezistență la rezatapopt și alte medicamente concepute pentru a restaura funcția supresoare a tumorii a proteinei p53. Studiul, publicat în revista Cancer Discovery, a arătat că tumorile evoluează prin acumularea de noi mutații în gena TP53 ca răspuns la tratamente, ceea ce împiedică reluarea rolului său de suprimare a tumorii și a identificat metode de îmbunătățire a tratamentelor care vizează p53, folosind medicamente de generație următoare sau abordări combinate.

„Descoperirile noastre stabilesc o bază moleculară pentru eșecurile terapeutice întâmpinate de pacienții tratați cu rezatapopt și oferă primele dovezi clinice că mutațiile secundare TP53 pot duce la rezistență dobândită,” a explicat Ferran Fece de la Cruz, PhD, instructor la Krantz Family Center for Cancer Research din cadrul Mass General Brigham Cancer Institute. În plus, studiul „ne stimulează să investigăm mai departe dacă agenții de generație următoare sau terapiile combinate pot depăși sau întârzia apariția rezistenței.”

Mutațiile în TP53 sunt cele mai frecvente alterări genetice în cancer, iar mutația Y220C crează o cavitate mică în proteina p53, care nu este prezentă în forma sălbatică. Aceasta a fost o țintă prolifică pentru terapiile cu molecule mici. Acești agenți, precum rezatapopt, se leagă de proteina mutantă și restabilesc activitatea de supresie a tumorii. Rezatapopt, un reactivator Y220C disponibil pe cale orală, a demonstrat eficacitate inițială în diverse tipuri de tumori în cadrul studiului clinic de faza 1/2 PYNNACLE. Totuși, rezistența dobândită la acest tratament a condus la realizarea acestui studiu pentru a determina cum dezvoltă tumorile rezistența terapeutică.

În cadrul cercetării, echipa a examinat probe de sânge și tumorale de la doi pacienți cu tumori solide metastatice înrolați în PYNNACLE, care inițial au răspuns la tratamentul cu rezatapopt, dar mai târziu au recidivat. Folosind analiza ADN-ului tumoral circulant (ctDNA), biopsii tumorale și, într-un caz, probe de la autopsie rapidă, au urmărit evoluția tumorii pe durata terapiei. Profilarea tumorii a relevat multiple noi alterări TP53 apărute în timpul tratamentului, inclusiv aproape 100 de mutații de novo la un pacient. Aceste mutații secundare au fost găsite în cis cu alterația Y220C originală, indicând o presiune evolutivă directă asupra țintei medicamentului.

Echipa a efectuat apoi studii funcționale pentru a determina cum aceste mutații afectează răspunsul la medicament. Cercetătorii au exprimat duble mutante reprezentative—Y220C plus o alterare nou dobândită—în celule canceroase cultivate și au evaluat activitatea p53 și răspunsul la rezatapopt. Experimentele au arătat două clase principale de rezistență. O clasă include mutații în domeniul de legare la ADN, mutații frameshift sau mutații nonsens care opresc activitatea de transcripție a p53. „Modelarea funcțională a confirmat că aceste duble mutante elimină reactivarea p53 și inducția genelor țintă de către rezatapopt,” au scris cercetătorii. Deoarece aceste alterări elimină complet funcția p53, ele sunt susceptibile să cauzeze rezistența la toate medicamentele țintite care utilizează aceeași abordare.

Sursa: Inside Precision Medicine