Mutatiile din supresorul de tumori TP53 se numără printre cele mai comune modificări genetice în cancer, făcând p53-ul mutant o ţintă atractivă pentru imunoterapiile personalizate. Cu toate acestea, un nou studiu sugerează că identificarea unei mutații tumorale ar putea fi doar primul pas către găsirea unei ţinte eficiente pentru celulele T.
Cercetătorii de la Institutul de Cancer Dana-Farber și de la Școala de Medicină Harvard au descoperit că tumorile pot restricționa activ prezentarea neoantigenelor derivate din p53 la suprafața lor, permițând celulelor canceroase să evite recunoașterea de către celulele T. Rezultatele, publicate în revista Immunity, identifică și mecanisme de procesare a antigenelor care ar putea fi manipulate pentru a face tumorile mai vizibile sistemului imunitar.
Celulele T recunosc peptide scurte prezentate de moleculele de antigen leucocitare umane (HLA) în loc să citească direct mutațiile din ADN-ul tumoral. Prin urmare, o mutație prognozată să producă un neoantigen puternic este utilă terapeutic doar dacă peptidele rezultate sunt procesate, încărcate pe o moleculă HLA și afișate la niveluri suficiente la suprafața tumorii.
Cercetătorii au folosit o platformă de imunopeptidomică bazată pe spectrometrie de masă ultra-sensibilă, alături de genomica tumorilor, biologia structurală și celulele T modificate pentru a investiga direct prezentarea peptidei p53.
Discrepanța dintre prognoză și prezentare a fost semnificativă. Dintre cele 175 de candidați prognozați ai peptidei p53 de tip sălbatic pe moleculele HLA relevante, doar cinci au fost detectate robust. Mai multe mutații comune ale punctelor fierbinți p53 au apărut și în regiuni care nu au produs ținte de suprafață detectabile.
Rezultatele sugerează că secvențierea genomică și prognozele computaționale legate de legarea HLA ar putea supraestima singurele neoantigene acțiuneabile, subliniind valoarea confirmării experimentale a prezentării peptidei atunci când se selectează ţintele pentru terapiile precise cu celule T.
Cercetătorii au identificat mai multe mecanisme prin care tumorile ar putea pierde țintele promițătoare.
Pentru mutația p53 I195F, ei au descoperit că endoplazmicul reticul aminopeptidaza 1 (ERAP1), o enzimă implicată în tăierea peptidei înainte de prezentarea HLA, ar putea distruge neoantigenul înainte să ajungă la suprafața celulei. Eliminarea ERAP1 sau inhibarea enzimei prin metode farmacologice a restabilit recunoașterea celulelor tumorale de către celulele T specifice p53 în experimentele de laborator.
O altă limitare a apărut pentru neoantigenul p53 R175H studiat în mod obișnuit. Deși cercetătorii au generat receptori de celule T extrem de sensibili împotriva țintei, peptidele mutante s-au legat slab de HLA-A*02:01, rezultând un complex peptide-HLA instabil, cu o durată scurtă de viață și o activare redusă a celulelor T și a uciderii celulelor tumorale.
Rezultatele susțin un concept terapeutic pe care cercetătorii îl descriu drept “schimbarea imunopeptidomului”, alterarea farmacologică a peptidelelor pe care tumorile le afișează în loc să se concentreze exclusiv pe întărirea răspunsului imunitar.
Abordările potențiale includ inhibitori ERAP1, compuși care modifică legarea peptidei la moleculele HLA și medicamente care…
Sursa: Inside Precision Medicine
Leave a Reply