Lupta împotriva agregărilor de tau în Alzheimer: Noua strategie bazată pe mRNA și nanoparticule lipidice

Cercetătorii publicând în revista „Cell Reports Medicine” au prezentat recent dezvoltarea unei nanoparticule lipidice (LNP) care livrează mRNA neuronilor, cu scopul de a opri formarea agregatelor de proteina tau și de a combate boala Alzheimer.

Depunerea beta-amiloidă între neuroni și agregarea tau în interiorul neuronilor sunt ambele semne distincte ale bolii Alzheimer, iar dovezi recente sugerează că ultima ar putea avea un impact chiar mai mare decât prima. Deși au fost descoperite unele terapii potențiale care ar putea desface aceste încurcături de tau după formarea lor, nicio terapie nu a fost încă aprobată de FDA pentru aceasta.

Studiul se concentrează pe o ligază specifică, TRIM11, care poate desface natural aceste agregate fără a depinde de ATP pentru a funcționa. Deși această ligază este supraexprimată în cancerele cerebrale, s-a constatat că neuronii care supraexprimă TRIM11 luptă împotriva agregatelor de tau, iar această proteină este subregulată în boala Alzheimer. Dezvoltarea terapeuticelor care să treacă de bariera hematoencefalică (BBB) este dificilă, însă anumite LNPs care conțin tratamente bazate pe mRNA au reușit să facă exact acest lucru.

Cercetătorii au dezvoltat un LNP, denumit PLNP, care mimează acetilcolina, un neurotransmițător, pentru a accesa celulele țintă dincolo de BBB. Când au expus linii de celule neuronale și microgliace la PLNP, această abordare a produs rezultate semnificative în comparație cu mRNA-ul liber, care abia dacă a fost absorbit. mRNA-ul livrat de PLNP a fost găsit în citosolul celulelor, evitând degradarea de către lizozomi. Expunerea acestor celule la un inhibitor de colină a limitat semnificativ absorbția mRNA, demonstrând că particulele PLNP urmau calea așteptată.

Apoi, cercetătorii au testat PLNP-ul pe șoareci Black 6 de tip sălbatic. Comparativ cu alte LNPs mai puțin țintite, abordarea lor a produs de aproape 17 ori mai mult mRNA livrat, măsurat prin raportorii fluorescenți utilizați pentru testare. Acest mRNA a fost găsit în toate regiunile creierului rozătoarelor.

În următorul experiment, TRIM11 real a fost atașat unui raportor fluorescent. La fel ca în experimentele anterioare, LNPs regulare s-au dovedit a fi mult mai puțin eficiente decât PLNP atunci când au fost testate in vitro.

Cel mai important, mRNA-ul TRIM11 părea să își facă treaba; când a fost administrat alături de acid okadaic, care cauzează patologia tau, s-au observat mult mai puține încurcături de tau. TRIM11 generat de celule a fost co-localizat cu încurcăturile de tau care existau, demonstrând efectul său direct. „Aceste rezultate confirmă că TRIM11 livrat de PLNP se localizează și interacționează cu agregatele intracelulare de tau în celulele SH-SY5Y și Neuro2A.”

Cercetătorii au administrat apoi PLNP-ul la șoareci masculi care au trei mutații cheie ce îi fac susceptibili la boala Alzheimer. La aproximativ 7 luni și jumătate, acești șoareci dezvoltă agregate semnificative de tau în creierele lor. De trei ori în două săptămâni, acești șoareci au primit injecții cu PLNP și apoi au fost examinați pentru comportament și modificări cerebrale.

boala Alzheimer, mRNA, nanoparticule lipidice, agregate tau, beta-amiloid, bariera hematoencefalică, TRIM11, tratament Alzheimer, cercetare neuronală, terapie genetică, celule neuronale, microgliace, inhibitor de colină, citosol, lizozomi, șoareci Black 6, acetilcolina, neurotransmițător, acid okadaic, patologie tau

Sursa: Lifespan Life Extension