Descoperire în Boala Huntington: Fragmentul Toxic HTT1a, Posibil Factor Principal în Progresia Bolii

Cercetătorii de la Universitatea Washington din Seattle au identificat un fragment specific al proteinelor mutante responsabile pentru boala Huntington, care ar putea juca un rol crucial în evoluția patologiei acesteia. Studiul, publicat în revista Science Translational Medicine, a analizat diferite strategii de reducere a proteinei huntingtin și impactul acestora asupra modificărilor legate de boală în modele de șoareci. Echipa a descoperit că reducerea unui fragment scurt și toxic, cunoscut sub numele de huntingtin 1a (HTT1a), în loc de a viză doar proteina completă, a dus la îmbunătățiri semnificative ale markerilor moleculari asociați cu boala.

„Sper să ne înșelăm, dar știința din spatele descoperirilor noastre este solidă,” a declarat autorul principal, Jeffrey Carroll, PhD, profesor asociat de neurologie la Universitatea Washington. „Pentru a reuși, s-ar putea să fie necesar să proiectăm noi tratamente care să vizeze și această zonă specifică a proteinei.”

Boala Huntington este ereditară și este cauzată de o mutație în gena huntingtin, în care o secvență repetată de CAG extinsă produce o proteină anormală ce se acumulează în celulele cerebrale. Această acumulare perturbă procesele celulare și duce la moartea neuronală. Simptomele apar de obicei la mijlocul vieții, adesea în jurul vârstei de 40 de ani, începând cu mișcări involuntare, probleme de coordonare și schimbări cognitive, progresând către pierderea funcției motorii și cognitive pe parcursul următorilor 10 până la 15 ani.

Pentru acest studiu, echipa de la Universitatea Washington a început prin a se concentra pe modul în care proteina huntingtin mutantă este procesată în interiorul celulelor. Lucrările anterioare au arătat că gena poate produce nu numai o proteină completă, dar și fragmente mai scurte. Unul dintre aceste fragmente, HTT1a, este generat când pre-mRNA este tăiat prematur, producând o versiune trunchiată, dar extrem de toxică a proteinei.

Pentru a vedea cum acest fragment poate afecta patologia bolii, echipa a utilizat oligonucleotide antisens (ASOs), secvențe scurte de ADN proiectate pentru a se lega de regiuni specifice ale ARN mesager și a bloca producția de proteine. Au dezvoltat două abordări: una care reducea toate formele de proteină huntingtin (PanASO) și alta care țintea selectiv gena mutantă și secvența sa timpurie de ARN (MutASO), reducând atât proteinele mutante complete, cât și fragmentele HTT1a.

Echipa a tratat apoi modele de șoareci cu aceste ASOs pentru a vedea efectele lor. Rezultatele au fost evaluate prin măsurarea schimbărilor de expresie genetică și prezența agregatelor de proteine, un semn distinctiv al bolii Huntington. Datele au arătat o diferență clară între cele două metode. Șoarecii tratați cu ASO selectiv pentru alelă, care țintește intronul 1, au prezentat niveluri reduse de HTT1a, eliminarea aproape completă a agregatelor de proteine și profiluri îmbunătățite de expresie genetică.

boala Huntington, proteină huntingtin, HTT1a, fragment toxic, cercetare medicală, Universitatea Washington, neurologie, mutație genetică, moarte neuronală, simptome Huntington, tratament Huntington, oligonucleotide antisens, ASOs, studiu științific, Science Translational Medicine, patologie Huntington, terapie genetică, cercetare în neurologie, inovație medicală, progres în medicină

Sursa: Inside Precision Medicine