Celulele Imune Modificate Vizează Semnătura Metabolică a Cancerului

În lupta împotriva cancerului, cercetătorii de la Universitatea Stanford au făcut un pas semnificativ prin modificarea celulelor imune, ceea ce le îmbunătățește capacitatea de a penetra tumori solide și de a îmbunătăți rezultatele tratamentului la șoareci. Studiul, publicat în revista Nature Immunology, explorează noi metode de a direcționa celulele ucigașe naturale (NK) și celulele T citotoxice către locațiile tumorale, un aspect crucial în imunoterapia cancerului.

Una dintre principalele provocări în terapia imună a cancerului este direcționarea corectă a celulelor imune. Aceste celule, chiar și atunci când sunt potențate artificial, de exemplu, prin dotarea cu receptori antigenici chimerci (CARs), adesea nu reușesc să combată eficient tumorile solide. Acest eșec este parțial datorat mediului ostil creat de tumori, care nu numai că impune bariere fizice și biochimice, dar suprimă și căile de semnalizare pe care celulele imune le folosesc pentru a-și găsi țintele.

Cercetătorii au abordat această problemă de „țintire” printr-o căutare extensivă și neinfluențată de funcții, pentru a identifica receptorii care, odată activați în celulele ucigașe, le-ar determina să migreze în interiorul tumorilor. Analiza a vizat 256 de gene candidate, obținute din două baze de date separate. S-a observat că celulele NK exprimând oricare dintre cei opt receptori – GPR183, GPR84, GPR34, GPR18, LPAR2, FPR3, C5AR1 și CXCR2 – erau prezente într-un număr mai mare în tumorile din toate modelele de cancer la sân examinate, comparativ cu țesuturile de referință. Șase dintre acești receptori au fost de asemenea identificați și în ecranările pentru cancerul ovarian.

Interesant este faptul că doar un receptor de chemochină, CXCR2, a fost identificat ca fiind semnificativ. Chemochinele sunt proteine semnal care sunt adesea suprimate de celulele canceroase pentru a induce în eroare sistemul imunitar, ceea ce ar putea explica de ce doar unul dintre acești receptori a fost considerat relevant. În schimb, receptorii GPR, care sunt o clasă largă de receptori ce detectează metabolite, au reacționat la particularitățile metabolice ale tumorilor, îndrumând celulele NK către sursa acestora.

Pentru a testa specific migrația direcționată către un gradient chimic (chemotaxie) și infiltrarea, autorii au realizat două screening-uri in vitro ingenioase, folosind celule de cancer la sân și sferoide tridimensionale – structuri asemănătoare tumorilor. Toți receptorii GPR s-au clasat în top 10, confirmând că celulele NK care exprimă acești receptori migrează activ către factorii secretați de celulele canceroase și infiltrează eficient sferoidele. GPR183 a fost constant în fruntea listei.

Activarea semnalizării GPR a modificat de asemenea expresia genică. Activarea GPR183 a provocat o remodelare transcripțională dramatică, dar numai în prezența ligandului său. Această dependență de ligand înseamnă că GPR183 funcționează ca un întrerupător condiționat, modificând comportamentul celular doar când ligandul este prezent, cum ar fi într-un mediu tumoral.

În continuare, autorii au testat dacă îmbunătățirea infiltrării se traduce de fapt în rezultate terapeutice mai bune.

Sursa: Lifespan Life Extension