Descoperire Surprinzătoare: Un Gen Care Își Schimbă Funcția Odată cu Înaintarea în Vârstă la Șoareci

Cercetătorii din cadrul revistei Nature Aging au făcut o descoperire importantă despre cum factorul de diferențiere a creșterii 3 (GDF3), o citokină care crește odată cu îmbătrânirea, este asociată cu o creștere a macrofagelor inflamatorii în rândul animalelor mai în vârstă.

Recent, s-a discutat despre un tratament potențial pentru grăsimea viscerală, cunoscută pentru problemele de sănătate pe care le generează, inclusiv creșterea inflamației. Macrofagele sunt parțial responsabile pentru această inflamație, ceea ce complică și pierderea de grăsime; acest efect a fost legat de axa de semnalizare a GDF3.

GDF3 a fost studiat extensiv în multiple contexte, inclusiv în procesul de îmbătrânire. Alte cercetări l-au corelat cu acumularea de grăsime, dar s-a dovedit eficient și împotriva sepsisului sanguin și chiar stimulează regenerarea musculară la organisme mai vechi. Ca membru al superfamiliei TGF-β, acționează asupra SMAD, un grup de molecule care modifică expresia genică și ajută la gestionarea cromatinei, controlând disponibilitatea ADN-ului.

În primul lor experiment, cercetătorii au expus șoarecii tineri și bătrâni la lipopolizaharidă (LPS), un compus toxic care stimulează inflamația. Așa cum era de așteptat, șoarecii bătrâni au reacționat mai puternic decât cei tineri, reducându-și temperatura corporală și crescând numărul macrofagelor inflamatorii în comparație cu alte tipuri de macrofage. Gdf3 a crescut, de asemenea, substanțial la șoarecii mai în vârstă.

Cercetătorii au creat apoi o rasă de șoareci care nu exprimă Gdf3. Acești șoareci au prezentat puține diferențe față de colegii lor nemodificați, inclusiv în adipocite, și nu au fost observate schimbări în metabolism. Cu toate acestea, la animalele mai în vârstă, numărul macrofagelor inflamatorii a fost semnificativ mai mic decât la șoarecii de tip sălbatic, și nu au prezentat fenotipul inflamator care îngreunează arderea grăsimilor. Șoarecii bătrâni Gdf3-knockout au arătat, de asemenea, răspunsuri mai sănătoase la LPS decât șoarecii sălbatici bătrâni; șoarecii tineri nu au beneficiat de acest efect.

Animalele cărora li s-a eliminat Gdf3 doar din celulele măduvei osoase (mieloide) au înregistrat reduceri semnificative ale mai multor factori inflamatori, inclusiv IL-1b și IL-6. La bătrânețe, aceste animale au prezentat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative în metabolismul glucozei, o capacitate mai bună de a arde grăsimile și reacții mai puțin intense la LPS.

Cercetătorii au încercat apoi să trateze GDF3 la șoarecii mai în vârstă folosind JQ1 pentru a inhiba BDF4, care se leagă de GDF3. Șoarecii mai în vârstă tratați cu JQ1 nu au dezvoltat hipotermie după injecția cu LPS, așa cum au făcut șoarecii mai tineri, și au avut mai puține macrofage inflamatorii. Aceste rezultate sugerează că GDF3 este tratabil.

Aceste descoperiri au fost direct legate de SMAD. Creșterea nivelurilor de GDF3 a crescut și fosforilarea SMAD2/3, ceea ce a dus la creșterea inflamației în macrofage. Cercetătorii au confirmat acest lucru prin suprimarea directă a SMAD3, care a oprit efectele negative ale GDF3 în macrofagele șoarecilor bătrâni, dar nu a afectat șoarecii mai tineri. Această supresie a inhibat, de asemenea, alte expresii genice la șoarecii tineri, dar acele efecte au fost