Deși heparina, un anticoagulant frecvent utilizat, reduce de obicei formarea cheagurilor de sânge, există o reacție imună rară, dar potențial letală, cunoscută sub numele de trombocitopenie indusă de heparină (TIH). O echipă de cercetători de la Universitatea McMaster a combinat expertiza lor variată în chimie, biologie structurală și medicina transfuzională pentru a descoperi mecanismul care stă la baza acestui rezultat medical contradictoriu la unii pacienți.
Cercetările anterioare au identificat factorul plachetar 4 (PF4) ca fiind o proteină de interes în TIH. PF4 este o proteină produsă în organism, având un rol în coagularea sângelui. Totuși, la unii pacienți tratați cu heparină, PF4 își schimbă forma, rezultând proteine neregulate care sunt vizate de anticorpi, declanșând o reacție imună ce rezultă în TIH. Deși este rară, formarea cheagurilor de sânge prin TIH poate fi fatală, putând duce la accident vascular cerebral, atac de cord, pierderea unui membru sau chiar deces.
Folosind o abordare interdisciplinară, echipa de la McMaster s-a concentrat pe identificarea “întrerupătorului molecular” care provoacă schimbarea de formă observată la PF4. Lucrările lor au fost publicate în revista Nature Communications.
“Acest studiu oferă o explicație moleculară pentru modul în care PF4 devine un antigen patogen,” a declarat autorul principal, Giuseppe Melacini, doctor în chimie și biologie biochimică. “Identificând întrerupătorul structural care controlează acest proces, am dezvăluit o nouă modalitate de a gândi despre cum să detectăm sau să prevenim aceste reacții imune periculoase.”
Spectroscopia avansată de rezonanță magnetică nucleară (NMR) le-a permis cercetătorilor să identifice întrerupătorul molecular căutat pentru PF4. Ei și-au început cercetările explorând structura nativă a PF4.
“Pentru a înțelege cum PF4 trece de la o proteină benignă la un antigen imunogen, este esențial să înțelegem dinamica structurală a PF4 care stă la baza expunerii neoepitopului,” au scris autorii.
Echipa a folosit “o abordare integrată combinând spectroscopia NMR de înaltă rezoluție, SEC-MALS, mutageneză, modelarea rețelei și simulările dinamicii moleculare. Integrarea acestor metode a dezvăluit perspective structurale și mecanistice asupra asimetriei conformationale a tetrarmerilor PF4 în soluție.”
Combinarea acestor abordări a permis echipei să clarifice modul în care dimerii interacționează în moduri dinamice prin activări diferite și utilizarea moleculelor mutante.
“Mutatiile care țintesc siturile de schimbare a simetriei stabilizează un tetrarmer PF4 simetric cu o afinitate mult redusă pentru anticorpii TIH. Aceste descoperiri contrazic ipoteza veche de mult timp conform căreia electrostatica singură conduce asimetria PF4,” au scris ei.
De obicei, PF4 este asamblat din doi dimeri. Schimbările în conformația acestor dimeri formează un tetrarmer asimetric cu capete variabil deschise și închise, și pot duce la interacțiuni variabile între PF4 și heparină sau anticorpii care pot declanșa o reacție care duce la TIH. În timp ce datele anterioare susțineau ideea că sarcinile electrostatice erau un factor principal în acest proces, noile descoperiri oferă o perspectivă revoluționară asupra modului în care aceste proteine interacționează și declanșează răspunsuri imune periculoase.
Sursa: Inside Precision Medicine
Leave a Reply