La IFIN-HH – Institutul Național pentru Fizică și Inginerie Nucleară, a fost construit și comisionat recent Centrul de Cercetare pentru Radiofarmaceutice. El a venit într-un mod firesc, ca urmare a activităților pe care Institutul le derulează de circa 30-40 de ani în domeniul radiochimiei și radiofarmaciei.
De ce spun că a venit firesc? Pentru că odată cu construcția în anii 1970 a Centrului de Producție Radioizotopi s-a deschis practic un drum, în România, de utilizare a izotopilor în medicină. Astfel, aplicațiile radioizotopilor în medicină sunt o preocupare a Institutului în ultimii 40 de ani, atât în scop de diagnostic cât și pentru terapie.
Inițial, producția de radioizotopi a fost asigurată de reactorul nuclear care funcționa în cadrul Institutului, dar, din păcate, decizia de a opri acest reactor la sfârșitul anilor 1990 a adus Centrul în mare impas. La acel moment, singura posibilitate care ne rămânea era să importăm acești izotopi de la reactoare din Euoropa – nu foarte îndepărtate pentru că este vorba de un timp de viață limitat al izotopilor. Am lucrat un timp cu reactorul de la Budapesta sau cu reactorul „Maria” din Varșovia. Dar, orice dezvoltare în această direcție era, desigur, limitată de colaborarea cu alte reactoare.
Tot în IFIN-HH funcționează de multă vreme un ciclotron, a cărui performanță a început, să spunem, să nu mai fie compatibilă cu necesitățile medicale de producere a radioizotopilor – activitatea de care aveam nevoie, tipul de izotopi pe care îi utilizăm în acest scop. Și, firesc, a apărut nevoia unui nou ciclotron și de asemenea de a moderniza tehnologic procesele radiochimice, de separare și purificare a izotopilor și de introducere a acestora în compuși biologic-activi.
Mai mult, testarea preclinică și mai ales testarea clinică necesită reguli stricte de preparare a radiofarmaceuticelor. Mă refer aici, în primul rând, la cerințele și reglementările în domeniul farmaceutic privind prepararea și siguranța medicamentelor. Finanțarea proiectului a fost obținută după depunerea mai multor propuneri în cadrul unor programe naționale. În sfârșit, unul dintre ele a fost acceptat și am început construirea Centrului de Cercetare pentru Radiofarmaceutice ca parte a unui proiect mai mare al IFIN-HH, în care s-au construit șapte infrastructuri de mare interes, cu mare potențial de aplicabilitate – cuvântul de ordine în cercetarea din ultimii ani.
Și spun infrastructură, pentru că proiectul a însemnat construcția unei clădiri noi, achiziția de echipamente și calificările echipamentelor (instruire, calificare la instalare, calificare operațională, validarea metodelor, calibrări). Proiectul a fost finanțat de Ministerul Educației și Cercetării Științifice, într-un proiect de infrastructură mai larg: „Cercetări Avansate în Fizică și Domenii Conexe”.
Centrul în sine cuprinde clădirea, care este una specială deoarece are în structură un bunker în care este instalat un ciclotron pentru producerea de radioizotopi, laboratoare de radiochimie și radiofarmacie, de asemenea cu un caracter special de camere curate, adică zone de producție de radiofarmaceutice. Infrastructura este completată de un laborator de radiomicrobiologie și, bineînțeles, de laboratoare de radiochimie în care se face controlul de calitate al produselor marcate.
Inima Centrului este ciclotronul, utilizat în primul rând pentru producerea radioizotopilor medicali, dar vizăm și alte aplicații de fizică nucleară. Este un echipament versatil. Accelerează protoni într-un domeniu de energie variabilă 14 – 19 MeV, lucru foarte important pentru că în producerea diverșilor radioizotopi avem nevoie de diferite energii; este unul dintre puținele tipuri de ciclotroane cu energie variabilă.
De asemenea, poate funcționa iradiind simultan două ținte. Putem produce radioizotopi de viață scurtă, în principal emițători de pozitroni. O să dau câteva exemple: 11C, 13N, 15O sau 18F care sunt printre cei mai utilizați radioizotopi în domeniul medical. Dar, de asemenea, putem produce 64Cu sau 123I, 124I, și ei radioizotopi de interes și care probabil vor avea un impact major asupra medicinei nucleare în următorii ani. Toți acești izotopi se folosesc în tehnica denumită tomografie cu emisie de pozitroni, sau PET, această tehnică implicând detecția radioactivității din organismul uman.
Cum ajung ei să fie administrați pacienților? Este probabil partea cea mai dificilă a cercetărilor pe care noi le realizăm. Adică, de la ciclotron, substanța activă pleacă în laboratorul de radiochimie, unde este transformată: acești radioizotopi sunt atașați unor molecule cu activitate biologică, de exemplu peptide sau anticorpi. Sau pur și simplu unor molecule mici dar care au un traseu bine definit în organismul uman.
Și aici am să dau un exemplu, poate cel mai bine cunoscut, și anume glucoza, care este implicată în procesele de metabolizare, dar atunci când în organism există un proces patologic, acesta consumă mai multă glucoză decât procesele normale și sigur că acumularea glucozei marcată radioactiv va fi mai mare în acele procese patologice, ducând astfel practic la o imagine care ne va arăta locul unde se produce acest proces patologic.
Dar, practic, gradul de noutate sau informația prețioasă pe care tehnica PET o aduce unui medic este imagistica funcțională. Adică felul în care această glucoză marcată radioactiv se acumulează, timpul în care ea se acumulează, felul în care se elimină după acumulare. Toate acestea dau informații nu numai despre localizarea unei tumori, dar și despre agresivitatea, gradul ei de proliferare. Toate informațiile acestea sunt deosebit de utile aplicării unui tratament adecvat.
Mergând mai departe, în partea de radiochimie, preocupările noastre sunt orientate spre a găsi vectori biologici, așa numiții purtători de radioactivitate, care duc substanța radioactivă acolo unde este nevoie de mai multă informație. Și anume la nivel molecular, la nivelul celulelor tumorale și nu al celor sănătoase. Urmărim să avem un răspuns legat direct de procesul patologic, nu în proporție mai mare față de un proces care oricum are loc în organism.
Și atunci, cercetările noastre se orientează în mod evident spre partea de biologie, în ideea de a găsi acei purtători care sunt implicați intim la nivel patologic sau în procese care pot să reliefeze exact dimensiunea acelui proces patologic.
Odată identificați acești vectori, marcarea lor cu un izotop radioactiv necesită optimizarea proceselor de marcare, pentru că vizăm o marcare specifică, care nu poate să fie realizată oriunde în molecula respectivă, și atunci căutăm ca introducerea unui izotop radioactiv să nu altereze proprietățile biologice inițiale ale moleculei; pentru aceasta testăm în fiecare etapă orice modificare adusă în structura moleculei respective. Iar aceste teste le facem pe culturi de celule tumorale sau direct pe modele animale purtătoare de tumori, astfel încât să fim siguri că păstrăm specificitatea radiofarmaceuticului respectiv.
Bineînțeles, pentru aceasta avem nevoie de tehnici de analiză foarte performante. Odată pentru că lucrăm la concentrații nanomolare, uneori chiar mai puțin de atât. Tehnicile trebuie deci să aibă o limită de detecție foarte joasă și de asemenea trebuie să fie foarte rapide dat fiind că lucrăm cu izotopi de viață scurtă, astfel încât orice control analitic trebuie să se încadreze într-o limită de timp de 10-20 de minute.
Sigur că partea de siguranță farmaceutică este prezentă pe tot parcursul dezvoltării unui radiofarmaceutic, nu doar în etapa finală, pentru că nu putem să lucrăm cu orice solvenți având în vedere destinația finală, nu putem să introducem molecule toxice, sau insuficient testate. De aceea, testele de radiomicrobiologie ne aduc confirmarea că produsul radiofarmaceutic pe care îl preparăm este steril, este apirogen și poate fi administrat unui pacient sau utilizat pentru testele noastre pe animale.
Lanțul de dezvoltare farmaceutică, de la laborator la clinică, durează destul de mult, în medie un deceniu pentru fiecare radiofarmaceutic. Fiecare verigă din acest lanț este foarte importantă și trebuie parcursă conform unor proceduri foarte stricte. De aceea avem un sistem de asigurarea calității pe care îl respectăm de la primele etape de cercetare până la cele finale. Și, cum am spus, siguranța farmaceutică ne preocupă în fiecare etapă pentru că, sigur, scopul nostru final este acela de a efectua studii clinice cu produsele pe care le dezvoltăm aici, iar studiile clinice implică asigurarea unui nivel înalt de securitate farmaceutică.
Pe de altă parte, imagistica PET cu radiofarmaceutice marcate cu izotopi de viață scurtă, emițătoare de pozitroni, este doar o parte din aplicațiile medicale ale izotopilor. Este dorința noastră de a extinde aceste aplicații. Una dintre acestea fiind radioterapia țintită cu izotopi, așa numita radioterapie metabolică, pentru că termenul de țintire este utilizat și de alte abordări în medicină.
Vreau să subliniez că, în cazul nostru, termenul de țintire vine din partea biologică, din faptul că vectorul care duce substanța radioactivă în organismul uman este de obicei un vector care are o afinitate foarte mare față de perechea lui: reacții de tip anticorp-antigen sau peptidă-receptor. Prin aceasta, practic, diminuăm iradierea nedorită a pacientului, eliminăm iradierea față de un țesut neafectat și față de așa numitele organe critice: măduva spinării sau rinichii.
Este foarte important să trimitem această putere distructivă a radiațiilor acolo unde ea poate să producă un efect biologic dorit, acela de distrugere a celulelor tumorale și nu a celorlalte celule. Viziunea noastră și a biologilor la acest moment este de a căuta să identificăm ținte biologice care ne permit să introducem radioizotopul în celulă, cât mai aproape de nucleul acestei celule și de a elibera acolo acest potențial distructiv.
Diferența este făcută de izotopii pe care îi folosim. Dacă înainte vorbeam de izotopi producători de pozitroni, care în principiu nu produc efecte biologice la dozele pe care le utilizăm, atunci când schimbăm acești radioizotopi cu radioizotopi emițători beta sau emițători alfa, atunci lucrurile se schimbă. În sensul că aceștia vor depozita întreaga energie în celulă și vor produce acest efect distructiv și atunci vom vorbi de radioterapia țintită.
Ambele direcții sunt utile, dar ele trebuie tot timpul gândite ca un ansamblu și nu separat pentru că radioterapia este dependentă de imagistică. Medicul, pentru a trata o tumoră, trebuie să știe exact nu numai geometria și localizarea ei, dar și felul în care aceasta proliferează. Stadiul evoluției ei. Și, foarte important, dacă există celule tumorale plecate din locul inițial de producere – metastaze.
În acest caz este foarte greu de utilizat radioterapia externă. Radioterapia externă are gradul ei de utilitate și este esențială în tratarea tumorilor primare. Dar, vorbind despre acele zone tumorale foarte active, care de obicei sunt într-un strat de câteva celule, care sunt marginile tumorii, sau vorbind despre acele celule plecate în organism, este foarte dificil să le țintești.
Și atunci terapia este strâns legată de diagnostic. Vorbim deja de terapie și diagnostic personalizat, de managementul pacientului în oncologie, care va ține seama de aceste determinări, mult mai fine, astfel încât să se știe sau să se prezică dinainte dacă un pacient va răspunde la o terapie și să se reducă timpul de așteptare sau timpul în care sunt căutate tratamentele propice pentru fiecare persoană în parte.
Iar noi încercăm să contribuim exact la găsirea farmaceuticelor pentru acest diagnostic individualizat și pentru terapia corespunzătoare. Este vital ca medicul să-și dea seama în timp util dacă pacientul răspunde la terapie sau nu, iar ca gradul de agresivitate al unei tumori să poată fi monitorizat în timpul unui tratament este de o importanță capitală pentru medic.
Știm de câteva mii de ani că nu există boli, ci pacienți. Diagnosticul și terapia trebuie croite pe măsura fiecăruia și în funcție de felul în care fiecare răspunde la același stimul și la aceeași patologie. Terapia țintită poate fi și probabil că va trebui asociată cu alte tipuri de terapie, utilizând radiațiile sau chimioterapia.
Ideea este că probabil nu va exista sau nu se va merge pe un singur tip de abordare în cazul bolilor moderne. Cred că vor trebui combinate diversele tipuri de abordări: radioterapia țintită va trebui combinată cu terapia cu ioni, sau terapia cu protoni, țintind masa tumorală în sine și oferind o alternativă pentru chirurgie.
Centrul de Cercetare pentru Radiofarmaceutice este un pas foarte important. Vom fi capabili să furnizăm domeniului medical instrumente de care este absolută nevoie, de care medicina modernă are nevoie pentru a obține un acces la sănătate facil și pe care îl merită toți pacienții.
Iar etapa următoare ar fi aducerea pacienților mai aproape de noi, și anume, crearea unui Centru de Imagistică PET sau PET-RMN în apropierea Centrului nostru. După aceea, ne propunem dezvoltarea direcției de terapie metabolică, țintită, și poate a terapiei cu protoni, pe care încercăm de asemenea să o facem accesibilă pacienților din România.
