Scăparea RNA Mitochondrial Accelerază Senescența Celulară

Senescența celulară, procesul prin care celulele își pierd capacitatea de a se divide și devin disfuncționale, este considerată un semn distinctiv al îmbătrânirii. Creșterea numărului de celule senescente este asociată cu diverse boli. Înțelegerea motivelor pentru care celulele devin senescente și modalitățile prin care putem preveni sau atenua aceste efecte sunt obiective cheie în gerosciență.

Este cunoscut faptul că, în celulele senescente, mitocondriile pot elibera ADN mitocondrial în citoplasmă, ceea ce duce la activarea mecanismelor de apărare ale celulei ce confundă acest ADN cu cel viral, exacerbând starea de senescență. Însă, într-un studiu recent realizat de clinica Mayo și publicat în Nature Communications, s-a pus accentul pe un mecanism mai puțin studiat: scurgerea RNA-ului mitochondrial.

Mitocondriile au propriile lor genome circulare mici care codifică mai multe proteine esențiale pentru funcționarea organelei. Deși transcripția și traducerea ADN-ului mitocondrial diferă de cele ale ADN-ului nuclear, principiile de bază sunt aceleași: ADN-ul este transcris în RNA, care apoi este tradus în proteine de către ribozomi.

RNA-ul mitocondrial (mtRNA) poate forma uneori RNA dublu-strâns (mtdsRNA), cum ar fi atunci când transcriptele mitocondriale „sense” și „antisense” se suprapun. Prezența dsRNA în citosol este un semnal clasic de pericol similar cu virusurile, activând senzorii antivirali RNA ai celulei și declanșând un „alarmă de incendiu” inflamatorie, similară cu scurgerea ADN-ului mitocondrial, dar prin intermediul unei căi de detectare diferite.

Echipa de cercetători a descoperit că nivelurile de mtdsRNA sunt mai ridicate în citosolul celulelor senescente (în special, fibroblaste), activând senzorii RNA RIG-I și MDA5. Acest fenomen se întâmplă în multiple contexte de senescență (replicativă, doxorubicină/etoposidă) și linii celulare. Nivelurile acestor senzori RNA cresc de asemenea odată cu vârsta în multiple țesuturi la șoareci, alături de markerii senescenței p16 și p21 și factorii SASP.

Pentru a determina cauza și efectul, cercetătorii au injectat fibroblaste non-senescente cu RNA mitocondrial purificat, care probabil conținea și/sau genera mtdsRNA. Aceasta a stimulat factorii comuni SASP și senzorii RNA, sugerând că prezența mtRNA în citosol este suficientă pentru a declanșa programul SASP.

Ulterior, cercetătorii au epuizat mitocondriile din celulele deja senescente, rezultând în oprirea producției de SASP, deși celulele rămâneau senescente. Adăugarea de mtRNA purificat în aceste celule senescente, dar fără mitocondrii funcționale, a restaurat parțial programele de transcripție inflamatorie interferon/NF-κB – un element cheie în reglarea SASP – fără a restaura complet secreția SASP.

Cercetătorii au continuat apoi să reducă farmacologic