SonoPIN: Noua Platformă de Livrare a PROTACs în Celulele Canceroase cu Ajutorul Ultrasunetelor

Alice McCarthy

O cercetare recentă publicată în PNAS dezvăluie SonoPIN, o platformă activată prin ultrasunete, concepută pentru a îmbunătăți livrarea intracelulară a PROTACs.

PROTACs, sau chimerele care țintesc proteoliza, reprezintă o strategie terapeutică nouă și promițătoare, deoarece acestea nu doar inhibă proteinele care cauzează boli, ci le și elimină. Prin recrutarea sistemului ubiquitin-proteasom al celulei, PROTACs marchează proteinele țintă pentru degradare. Această abordare este deosebit de atractivă în oncologie, deoarece oferă posibilitatea de a ataca proteine care anterior erau considerate „nedrogabile”.

Noua platformă SonoPIN își propune să abordeze provocările cunoscute ale PROTACs, integrând recunoașterea moleculară țintită cu livrarea fizică activată de ultrasunete. Yuqi Wu, autorul principal al studiului și student la doctorat în anul al treilea în inginerie mecanică și știința materialelor în laboratorul lui Tony Huang de la Universitatea Duke, explică tehnologia și potențialul său.

Yuqi Wu: PROTACs sunt foarte promițătoare, dar este dificil pentru ele să intre eficient în celule. Am dorit să găsim o metodă mai bună pentru a facilita intrarea PROTACs în celulele canceroase specifice.

Wu: Dorim să degradăm proteina BRD4, un coactivator transcripțional epigenetic implicat în progresia cancerului și supraviețuirea celulei. BRD4 a fost intens studiat ca țintă terapeutică, iar degradanții PROTAC, cum ar fi ARV-771, au arătat rezultate promițătoare în modele preclinice.

Wu: Utilizăm microbule funcționalizate cu aptameri pentru a facilita pătrunderea mai ușoară a PROTACs în celulele specifice.

Ea explică faptul că sistemul combină țintirea moleculară cu un mecanism fizic de livrare: Combinăm țintirea cu aptameri cu microbule activabile prin ultrasunete pentru a facilita livrarea intracelulară.

Wu: Folosim acest tip de aptamer modificat cu colesterol pentru ca acesta să poată fi inserat ușor în microbulă, deoarece microbula are o membrană fosfolipidică.

Acești aptameri pot recunoaște și se pot lega de ținte specifice. Am ales PTK7, care este o proteină supraexprimată pe multe membrane celulare canceroase.

După aceea, utilizăm ultrasunetele pentru a face microbula să se spargă și să genereze sonoporare pe membrana celulară pentru a facilita intrarea PROTACs în celulele specifice.

Odată ce PROTAC intră în celulă, va degrada proteina țintă.

Wu: Aptamerii sunt un fel de anticorpi chimici — pot recunoaște și se pot lega de ținte specifice.

În acest sistem, ei asigură specificitatea. Ajută microbula să se lege de membrana celulară canceroasă, astfel încât livrarea este mai țintită.

Wu: Microbulele au fost inițial utilizate pentru bioimagine — sunt deja comercializate pentru imagistica cu ultrasunete, dar pot fi folosite și pentru a facilita intrarea moleculelor în celule când se aplică ultrasunete.

Proximitatea contează. Dacă microbula este puțin mai departe de membrana celulară, nu va genera o presiune suficient de puternică, deci efectul va fi minim.

Wu: Comparativ cu transportatorii tradiționali pasivi sau nanoparticulele de PROTAC care intră în celule, am observat că

Sursa: Inside Precision Medicine