Primele Etape în Dezvoltarea Cancerului Pulmonar, Descifrate

„Am descoperit și că această transformare a mediului local este reversibilă, dacă este detectată suficient de devreme. Acest lucru deschide calea către noi strategii de tratament și prevenție,” a declarat autorul principal, Joo-Hyeon Lee, PhD, membru asociat în programul de biologie dezvoltativă la MSK.

Cercetarea s-a concentrat pe celulele stem alveolare de tip II (AT2) din plămâni, care dobândesc mutații în gena KRAS. În loc să prolifereze pur și simplu, celulele mutate intră într-o stare asemănătoare regenerării, care seamănă cu repararea țesutului. În această stare, ele produc amphiregulin (AREG), o moleculă de semnalizare care inițiază comunicarea cu celulele învecinate. AREG activează fibroblastele din apropiere prin semnalizarea EGFR, determinându-le să adopte o stare fibrotică, similară leziunilor, care duce la remodelarea matricei extracelulare.

În cadrul microambienteului creat, fibroblastele joacă un rol central în protejarea celulelor tumorale emergente prin producerea unui schelet fibros ce susține creșterea tumorii, eliberând în același timp semnale care modifică activitatea celulelor imune. Macrofagele recrutate la locul respectiv sunt reprogramate, trecând de la lupta împotriva tumorii la fenotipuri care suprimă răspunsurile imune. Sunt recrutate și neutrofilele și celulele T reglatoare, diminuând și mai mult imunitatea antitumorală. Această activitate coordonată creează un nișă protectoare în care celulele cu mutația KRAS pot crește fără a fi eliminate.

„Aceste interacțiuni reciproce stabilesc un circuit epitelial-stromal-imun auto-sustenabil care generează un nișă permissivă pentru tumoră înaintea creșterii maligne,” au scris cercetătorii. Acest ciclu se întărește reciproc: celulele mutate susțin activarea fibroblastelor, fibroblastele remodelând răspunsurile imune, iar celulele imune sprijină condițiile favorizante tumorii.

Studiul se bazează pe cercetările anterioare ale laboratorului Lee privind leziunile pulmonare și reparația, care au arătat că programele regenerative normale implică activarea temporară a celulelor stem și a fibroblastelor. În cancer, însă, acest proces devine dereglat. Celulele mutate rămân blocate într-o stare regenerativă, semnalizând continuu mediului înconjurător. Lucrările anterioare ale aceleași echipe au identificat aceste stări regenerative ca fiind caracteristici ale tumorigenezei timpurii.

Pentru a identifica mecanismele implicate, MSK a utilizat inițial modele de șoareci cu cancer pulmonar care purtau mutații KRAS. Prin urmărirea originii celulare și analize la nivelul unei singure celule, ei au cartografiat cum evoluează interacțiunile cu fibroblastele și celulele imune în timp. Apoi au utilizat probe de țesut de la pacienți cu stadii incipiente ale bolii.

Sursa: Inside Precision Medicine