Cum scapă tumorile colorectale de inhibiția KRAS

Cercetătorii de la Universitatea Texas MD Anderson Cancer Center și Weill Cornell Medicine au descoperit mecanisme cheie prin care tumorile colorectale rezistă la inhibitorii KRAS, identificând căi genetice și non-genetice care ajută celulele canceroase să supraviețuiască tratamentului.

Studiul, publicat în revista Cancer Cell, sugerează că combinarea inhibitorilor KRAS cu terapii care țintesc răspunsurile inflamatorii timpurii ar putea îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu cancer colorectal mutant KRAS. KRAS este unul dintre cele mai frecvent mutate oncogene în cancerul colorectal, prezent în aproape jumătate din cazuri. Mutările acestui gen determină creșterea tumorii prin activarea continuă a căilor de semnalizare care sunt implicate în proliferarea și supraviețuirea celulară.

Deși inhibitorii KRAS, precum Adagrasib și Sotorasib, au transformat opțiunile de tratament pentru unele tipuri de cancer pulmonar, beneficiul lor clinic în cancerul colorectal a fost mai limitat. Mulți pacienți fie nu răspund la tratament, fie dezvoltă rapid rezistență după un răspuns inițial.

Studiile anterioare au sugerat că tumorile pot evada tratamentului prin dobândirea de mutații secundare în alte căi, dar imaginea completă a rezistenței a rămas neclară. Pentru a investiga mai departe, echipa de cercetare a analizat probe de tumori prelevate de la pacienți înainte de tratament, în timpul terapiei cu inhibitori KRAS și după progresia bolii. Cercetătorii au combinat secvențierea genelor țintă cu transcriptomica spațială la nivel de celulă unică pentru a examina evoluția celulelor tumorale în timp.

Echipa a folosit, de asemenea, modele organoide de cancer colorectal rezistent la inhibitorii KRAS pentru a valida experimental descoperirile. S-a descoperit că tumorile rezistente nu se bazează pe un singur mecanism de evadare. În schimb, celulele canceroase colorectale utilizează atât mutații genetice, cât și adaptări ale stării celulare pentru a supraviețui terapiei.

Unele celule canceroase rezistente au dobândit mutații secundare care ocoleau blocada KRAS, în timp ce altele și-au modificat comportamentul celular fără a dobândi noi mutații. Conform autorilor, aceste adaptări non-genetice au permis celulelor tumorale să tolereze tratamentul și să rămână viabile în ciuda continuării inhibiției KRAS.

Ambele mecanisme de rezistență pot coexista în aceeași tumoră, subliniind complexitatea și heterogenitatea rezistenței la tratament în cancerul colorectal.

„Descoperirile noastre au relevat schimbările genetice și de stare celulară pe care le folosesc tumorile colorectale pentru a evada de la inhibiția KRAS”, a declarat co-autorul principal Salvador Alonso Martinez, MD, profesor asistent de oncologie medicală gastrointestinală la MD Anderson.

„Țintirea răspunsului inflamator adaptat timpuriu ar putea fi cheia pentru a opri rezistența și pentru a îmbunătăți eficacitatea terapiilor KRAS pentru acești pacienți”, a adăugat el.

Una dintre cele mai semnificative descoperiri ale studiului a fost identificarea unui răspuns inflamator timpuriu declanșat imediat după începerea tratamentului cu inhibitori KRAS. În probele de tumori colectate la începutul terapiei, cercetătorii au observat activarea programelor de semnalizare legate de inflamație, care păreau să ajute celulele tumorale să supraviețuiască. Această perspectivă deschide noi direcții pentru dezvoltarea de strategii terapeutice mai eficiente, care să abordeze nu doar mutațiile genetice, ci și comportamentul adaptativ al celulelor canceroase.

Sursa: Inside Precision Medicine