Descoperire în Medicină: Mutările Genetice „Mozaic” Pot Declanșa Boli Devastatoare ale Creierului

Cercetătorii de la Spitalul pentru Copii din Boston și Harvard Medical School au dezvăluit dovezi conform cărora mutații genetice rare și localizate ar putea declanșa apariția unor boli cerebrale devastatoare, chiar și atunci când aceste mutații sunt prezente doar într-o mică fracție din celule.

Studiul publicat în Nature Genetics, care s-a concentrat pe scleroza laterală amiotrofică (ALS) și demența frontotemporală (FTD), a descoperit că aceste condiții pot începe cu mutații somatice „mozaic” ce se răspândesc în întreg sistemul nervos.

Deși legătura cu câteva gene specifice a fost stabilită pentru aceste boli neurodegenerative, între 90 și 95% din cazuri apar sporadic, fără un istoric familial, lăsând originea lor neclară. Cercetătorii au examinat genomic 1.787 de probe de țesut post-mortem din diverse regiuni ale creierului și din măduva spinării a sute de pacienți (144 de controale, 291 cu ALS și 117 cu FTD) care au decedat înainte de vârsta de 45 de ani și nu aveau un istoric familial. Probele au fost prelevate de la NIH NeuroBioBank.

Folosind secvențierea cu panou de probe de inversiune moleculară (MIP) pentru 88 de gene asociate cu neurodegenerarea, ei au descoperit că aproximativ 2.1% din cazurile sporadice aveau mutații somatice dăunătoare în una dintre aceste gene asociate bolii. Aceste mutații erau extrem de rare în țesut, fiind prezente adesea în mai puțin de 2% din celule. Descoperirea notabilă a fost locul unde aceste mutații apar: mai degrabă decât distribuite în întregul creier, ele erau concentrate în zonele afectate de boală, cum ar fi cortexul motor și măduva spinării în cazul ALS. Acest model sugerează că neurodegenerarea poate începe într-un mic grup de celule genetic alterate înainte de a se răspândi în exterior. Această idee este în concordanță cu teoriile existente care sugerează că progresia ALS și FTD implică mișcarea proteinelor toxice, în special TDP-43, între celule într-un mod asemănător prionilor. O singură mutație focală ar putea iniția această cascadă, „semănând” efectiv boala.

Autorul principal, Christopher A. Walsh, MD, PhD, investigator la Howard Hughes Medical Institute și profesor la BCH și HMS, a declarat pentru Inside Precision Medicine: „Mai presus de toate, sugerează că genele, sau cel puțin unele dintre ele, care determină boala nu își exercită efectele toxice doar în neuronii care poartă mutația. Sau că unii neuroni sunt afectați și acest lucru duce la un efect de domino care impactează într-un fel neuroni care nu poartă mutația.”

Studiul a identificat, de asemenea, mutații în gene neașteptate, inclusiv DYNC1H1 și LMNA, care sunt de obicei asociate cu tulburări neurologice severe din copilărie. Versiunile moștenite ale acestor mutații sunt adesea incompatibile cu supraviețuirea pe termen lung, dar când sunt prezente doar într-un subset de celule cerebrale, acestea pot permite o dezvoltare normală timpurie urmată de neurodegenerare la debut tardiv. Într-o altă descoperire importantă, cercetătorii au detectat expansiuni spontane în gena C9orf72 — cea mai comună cauză genetică a ALS și FTD moștenite — apărute direct în țesutul cerebral. Aceasta oferă unele dintre primele dovezi că astfel de expansiuni cauzatoare de boală pot să apară somatic.

Sursa: Inside Precision Medicine