Varianta APOE4 și Impactul său Precoce asupra Neuronilor: Creșterea Riscului de Alzheimer

Varianta genetică APOE4, cunoscută pentru asocierea sa cu boala Alzheimer, determină micșorarea și hiperexcitabilitatea neuronilor hipocampali la șoareci, un efect care aduce aminte atât de epilepsie, cât și de îmbătrânire accelerată. Aceste modificări pot fi atenuate prin manipularea unei proteine neuronale, conform unui studiu recent.

Boala Alzheimer începe să se dezvolte cu mult înainte de apariția simptomelor vizibile, construindu-se în tăcere pe parcursul a decenii. Cel mai puternic factor de risc genetic pentru forma comună, de debut tardiv a bolii Alzheimer este varianta ε4 a genei apolipoproteinei (APOE), numită APOE4. Purtați a unei singure copii a acestei variante (fiind heterozigoți) îți triplează aproximativ riscul de Alzheimer; două copii cresc acest risc de aproximativ 12 ori.

De mulți ani, oamenii de știință știu că, cu ani înainte de apariția simptomelor vizibile, centrul creierului responsabil cu învățarea și memoria (hipocampul) devine anormal de activ. Această hiperexcitabilitate se manifestă prin vârfuri interictale (IIS): explozii scurte și spontane de activitate neuronală sincronizată, similare cu cele întâlnite în epilepsie.

Aceste vârfuri sunt comune în stadiile preclinice și timpurii ale Alzheimerului, iar frecvența lor prezice rata declinului cognitiv. Tinerii purtători ai variantei APOE4, încă cognitiv normali, arată o hiperactivare hipocampală, iar APOE4 este asociată cu un risc mai mare de epilepsie și debut mai precoce al acesteia.

Totuși, mecanismele din spatele hiperexcitabilității hipocampale legate de APOE4 au fost până acum în mare parte necunoscute. Un studiu nou de la Gladstone Institutes, publicat în Nature Aging, a avut ca scop să clarifice acest aspect.

Autorii au analizat înregistrările în vivo ale potențialului local de câmp (LFP): semnale electrice înregistrate de la sonde implantate în creierul șoarecilor liberi, care aveau inserate una dintre două alele umane APOE: APOE4 (E4-KI) sau varianta mai puțin asociată cu Alzheimer, APOE3 (E3-KI). Datele au fost colectate la puncte temporale tinere (5-10 luni) și vârstnice (12-18 luni).

Șoarecii tineri E4-KI au arătat rate crescute de IIS în anumite regiuni hipocampale (specific, în CA3 și gyrusul dentat, dar nu în CA1), comparativ cu animalele de aceeași vârstă E3-KI. Șoarecii vârstnici E3-KI au arătat, de asemenea, o creștere a ratelor de IIS, sugerând că această caracteristică particulară a Alzheimerului seamănă cu îmbătrânirea accelerată.

În continuare, un grup de șoareci E3-KI și E4-KI au fost supuși înregistrărilor LFP când erau tineri, și au fost testați în testul standard al labirintului cu apă Morris atât la vârste tinere, cât și la cele înaintate. Scopul a fost de a vedea dacă ratele timpurii de IIS corelează cu performanța ulterioară la învățare în aceleași animale.

Șoarecii tineri E4-KI au avut performanțe normale în labirintul cu apă, dar la 14 luni, aceiași șoareci au dezvoltat deficiențe semnificative de învățare spațială. Ratele timpurii de IIS la șoarecii tineri E4-KI au prezis semnificativ cât de slab aceiași șoareci vor performa în labirintul cu apă la bătrânețe, în timp ce la șoarecii E3-KI nu a existat o astfel de corelație.

„După câte știm, acesta este primul studiu care a examinat direct ce face APOE4 funcției neuronilor la diferite vârste”, a declarat Misha Zilberter, Ph.D., cercetător principal la Gladstone și unul dintre autorii principali ai studiului. „Am descoperit schimbări fundamentale în circuitul cerebral care apar odată cu înaintarea în vârstă.”

Sursa: Lifespan Life Extension