Noi Speranțe în Tratamentul Infarctului: Reprogramarea Celulelor Cardiace

Un studiu recent a descoperit că reprogramarea parțială a celulelor cardiace poate reduce daunele produse de infarctul miocardic la șoareci, facilitând diviziunea completă a celulelor musculare cardiace.

Atunci când un atac de cord (infarct miocardic) distruge o porțiune din mușchiul inimii, inima adultă a mamiferelor nu poate înlocui țesutul pierdut, deoarece celulele musculare contractile pierdute (cardiomiocite) nu se regenerează în mod semnificativ. În schimb, inima se vindecă formând țesut cicatricial, care, în timp, poate duce la insuficiență cardiacă.

De ce pierd cardiomiocitele adulte capacitatea de regenerare? Un motiv ar fi că aceste celule mature dobândesc un cadru intern rigid și bine organizat de mașinării contractile numite sarcomere: unități proteice repetitive care generează forță la fiecare bătaie a inimii. Aceasta este ideal pentru pomparea sângelui, dar nefavorabil pentru diviziunea celulară, deoarece divizarea necesită demontarea structurii interne.

Un alt aspect este că cardiomiocitele adulte pot avea mai mult de două seturi de cromozomi (poliploidie) sau mai mult de un nucleu pe celulă (multinucleate). Acest lucru se întâmplă deoarece celulele pot intra în ciclul celular și pot replica ADN-ul, dar eșuează în a finaliza ultimul pas: citochineza, divizarea fizică a unei celule în două celule fiice.

Autorii noului studiu, publicat în Journal of Molecular and Cellular Cardiology, compară acest proces cu deschiderea robinetului fără a debloca scurgerea: cardiomiocitele sunt stimulate să replice ADN-ul, dar dacă nu pot diviza efectiv, nu se produc noi celule cardiace. Pentru a încerca să „deblocheze” acest proces, cercetătorii au indus o reprogramare parțială a CM-urilor folosind trei dintre cei patru factori clasici „Yamanaka”: OCT4, SOX2 și KLF4 (OSK). Ideea era că aceasta ar ajuta celulele să demonteze sarcomerele și să finalizeze o diviziune completă.

Supraexprimarea OSK la CM-uri neonatale și adulte de la șoareci a redus expresia troponinei cardiace T, o proteină a sarcomerului care marchează identitatea matură a CM, și a perturbat arhitectura organizată, striată a sarcomerului. Profilul de expresie genetică a revenit de la cel al unei celule cardiace adulte spre unul embrionar, sugerând o dediferențiere fără pierderea identității celulare.

Cocktailul complet cu patru factori, OSKM (M reprezentând c-Myc), a avut același efect, dar, spre deosebire de OSK, a produs, de asemenea, grupuri clonale de celule care se divideau rapid și pierdeau markerii lor CM. Autorii interpretează acest lucru ca o proliferare dereglată, apropiindu-se de o stare pre-tumorigenică, spre deosebire de dediferențierea controlată observată cu OSK.

Interesant este că c-Myc este un oncogen bine cunoscut; acesta a fost recunoscut ca fiind cancerigen înainte ca echipa lui Yamanaka să-l includă în cocktailul original, unde acționează prin diminuarea frânelor celulare care previn în mod normal diviziunea necontrolată. Este necesar pentru reprogramarea completă și producerea de celule stem pluripotente induse (iPSCs), dar nu pentru reprogramarea parțială.

De vreme ce dediferențierea este considerată a fi o prerechizită pentru regenerarea inimii – așa cum se observă la peștele zebra și la șoarecii neonatali – OSK poate să ofere și o nouă direcție pentru regenerarea inimii umane după un atac de cord.

Sursa: Lifespan.io